中英图文网志版：http://pharmawind.pixnet.net/blog/post/36545184 　　临床上，一般认为，带有 HER2-(+) 肿瘤属於较严重的表现型，并代表其治疗成效 可能较差。 　　人类上皮细胞生长因子受体 (human epidermal growth factor receptor, EGFR) 一共由四个单元组成：HER1 (又称 EGFR), HER2, HER3 与 HER4。讯息传递便是藉由这 些单元的两两偶合 (dimerization) 而产生，而偶合又可分为由不同单元异质间的偶合 (heterdimerization) 以及由相同单元组成的同质偶合 (homodimerization)。其中， HER2-HER3 的异质偶合在 PI3K–Akt–mTOR 之活化扮演了重要的角色，而此路径与血 管新生 (angiogenesis)、细胞存活、迁移 (migration)、凋亡 (apoptosis) 和增生 (proliferation) 具有极大的关系 [1-2]。 　　随着 trastuzumab (Herceptin®) 这个针对 HER2 之人类合成单株抗体的问世与导 入治疗，使 HER2-(+) 转移性乳癌 (metastatic breast cancer) 以及早期乳癌的病人 ，得以有更长的存活时间 [1,3]。然而，尽管 trastuzumab 为治疗带了许多助益，但许 多 HER2-(+) 的患者最终仍无可避免地死於乳癌。 　　Lapatinib (Tykerb®) 紧追在 trastuzumab 之後，是第二个被认证用於临床治疗 的 HER2 单株抗体。Lapatinb 是一种小分子、口服生体可用率高，并能同时抑制 HER1 与 HER2 的酪胺酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)，又称 dual-kinase inhibitor。Geyer et al 的研究指出，相较於 capecitabine 单独治疗，接受 Lapatinb 与 capecitabine 合并治疗的患者，病情恶化程度较慢，治疗反应也较佳 [4]。 Blackwell et al 对一群对 trastuzumab 治疗失败之 HER2-(+) 转移性乳癌患者的研究 发现，比起 trastuzumab 单独治疗，接受 trastuzumab 与 lapatinib 之合并治疗更能 提高病患的 Progression-free survival (PFS) [5]。 　　以治疗末期或进程较快的患者来说，似乎上述治疗方式都被认为是合理的，但却也 没有任何一种治疗方式是明显较好的。目前临床的教条是以肿瘤表现的 HER2 基因型态 来决定是否投以 anti-HER2 therapy。然而，即便以这样的治疗战略方式能为某些末期 转移患者带来好处，但却没有任何方法能将其治癒。 　　Trastuzumab 在结合位是位於 HER2 的 domain IV，而 pertuzumab 则接合於 domain II [2]，使得 HER2 无法与其他 EGFR 单元偶合，从而减少其下调节活性。在 单一剂量治疗的表现上，pertuzumab 虽具有较低的心毒性，但其抗肿瘤活性也较和缓 [6]。而在临床前试验指出，pertuzumab 与 trastuzumab 似乎具有协同作用。第二期 的临床试验发现，过去曾接受 trastuzumab 但仍持续恶化的患者，在接受二者并用之 治疗是有不错的临床成效的 [7]。近来，ENOSPHERE study 的研究结果指出，接受三重 治疗 (docetaxel-pertuzumab-trastuzumab) 的病人，其 pathologic complete response rate 显着地高於 docetaxel-trastuzumab 或 docetaxel-pertuzumab 组 (45.8% vs. 29.0% and 24.0% )；而仅接受 trastuzumab-pertuzumab 治疗的第四组患 者，其 pathologic complete response rate 也有相当高的 16.8% [8]，显示了对於 HER2-(+) 的患者来说，non-chemotherapy 似乎是可以被考虑的治疗选择。而在以 HER2-(+) 转移性乳癌患者的 Phase III 随机分派研究 (CLEOPATRA, NCT00567190) 指 出，当在传统第一线治疗药物 docetaxel-trastuzumab 加入 pertuzumab 合并治疗後， 可以延长六个月 PFS [9]。因此，若依 CLEOPATRA 所发表的结果来看，pertuzumab 合 并 trastuzumab 与传统化疗，应能作为 HER2-(+) 转移性乳癌患者的第一线治疗。 　　免疫共轭制剂 (immunoconjugate agent) － Trastuzumab-maytansine (DM1) (TDM1; Genetech) 是将 DM1 这种抗微管细胞毒杀制剂 (antimicrotubule cytotoxic agent) 与 trastuzumab 共轭结合的新型药物。由於利用 trastuzumab 的标靶特性， DM1得以更准确的执行毒杀癌细胞作用，也因此对正在接受 anti-HER2 therapy 与传统 化疗的 HER2-(+) 转移性乳癌末期患者具有显着的治疗效果 [10]。目前，以曾接受 trastuzumab 之 HER2-(+) 转移性乳癌病患为受试者的大型随机分配 phase III 临床试 验 (EMILIA, NCT00829166) 正在进行中，预期将比较 TDM1 与 capecitabine-lapatinib 之治疗效果。 　　其他仍有许多口服小分子的 TKI 陆续被开发中，如 Afatinib (BIBW 2992; Boehringer Ingelheim)，是一不可逆结合於 EGFR (HER1), HER2 与 HER4 的口服 TKI。 初期报告指出，afatinib 无论是单用或是合并化疗治疗，在接受过 anti-HET2 therapy 的末期乳癌患者中都具有抗癌活性 [11]。 　　另一个对 EGFR (HER1), HER2 与 HER4 具有不可逆抑制效果的口服 TKI 是 Nera- tinib (HKI-272; Pfizer & Puma Biotech)，此品初步报告指出，不管是否曾接受过 trastuzumab 的病人服用此品，都具有抗癌活性 [12]。 虽然，HER2-(+) 的乳癌患者只占全部的 25-30%，但是这一类药物的开发与现世无 疑地带给这些患者一线曙光，但也成为临床医师在选择治疗方向时的挑战。而这些挑战 也将持续反应在未来的研究上，并期望能帮助我们在面对其他型态的乳癌时，能有个好 的治疗策略。 Rx Wind 最近开始白天忙调剂和山地巡回医疗，渐渐地可以体会到回家就只想躺平的感觉... 所以无法像以前一样每天猛啃 paper 了~ 真是佩服线上的药师啊 m(_ _)m -- ~老化的四个徵兆~ ○ zzzz ！ * \○/ ★ 　　 (○ ？ └□ " ○□═ □ 　　□> √√ ╦══╦ ∥ 　　|\ 坐着一直睡 躺着睡不着 旧的一直提 说过就忘记 --

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