药物基因体学之於 Metformin 及对其稳定状态血中浓度与 HbA1c 之影响 The Pharmacogenetics of Metformin & Its Impact on Plasma Metformin Steady-state Levels & Glycosylated Hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genom. 2011;21: 837-850 Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21989078 图文中英对照网志版：http://pharmawind.pixnet.net/blog/post/36167047 首先　我们要来回顾一下这个从 1975 年上市至今的老药 – Metformin (Glucophage) 在 T2DM 的治疗中，Metformin 扮演了很重要的角色，近十年的研究报告指出，其可以降 低肥胖者发生糖尿病的罹病率与死亡率。Metformin 虽能降低血糖值，但发生低血糖的风 险却很低，此外，metformin 也能使体重降低。Metformin 较常见的副作用包括了肠胃道 的不适感，以及较少见的乳酸中毒 (lactic acidosis)。 Metformin 实际之分子生理机转至今仍尚未完全明了，但目前被认为可能与 serine- threonine kinase 11 pathway 及活化 AMP-activated protein kinase 有关。 Metformin 可提升周边组织对 insulin 的敏感性，提升葡萄糖的使用率，并能降低肝脏 糖质新生作用 (gluconeogenesis)。 Metformin 本身是个强硷，而在生理环境下的几乎皆以阳离子态存在 (>99.9%)。因此其 需要转运蛋白 (transporter) 的运送以穿越细胞膜。Metformin 在肠道呈现剂量依赖型 吸收模式。 再来是登场的是...　那些年... 跟Metformin 一起作用的基因... 浆膜单胺转运蛋白 (plasma membrane monoamine transporter, PMAT) 是属於 solute carrier (SLC) 第 29 家族的一员。其主要分布於小肠及肾小管的顶端膜，并可能负责调 控肠道对 metformin 的吸收作用。 OCT1 (SLC22A1) 与 OCT2 (SLC22A2) 是多功能的 OCTs 转运蛋白，此二者分别广泛分布 於肝脏窦状细胞以与肾小管细胞的基底膜。其中 OCT1 亦座落於肝细胞及肾小管细胞的基 底膜。 此二者皆为单一输送方向的转运蛋白，并负责调控 metformin 运送至标的细胞之促进型 扩散作用，并能促进 metformin 自血液中被输送至肝脏。 MATE1 与 MATE2 又名 SLC47A1 与 SLC47A2，此二者是肾小管细胞顶端膜之氢离子/药物 交换转运蛋白，并负责将 metformin 扩散排除至尿液中。 　　 实验目的： 这五个基因与 metformin 之生体清除率息息相关 (~90%)，故本篇作者希望能藉由此大型 试验，探讨这些基因上的多型性与 metformin 稳定状态血中浓度和 HbA1c 控制的相关性 。 　　　 实验方法 - 设计： 这是来自於 SDDS 的实验 ［2 x 2 x 2 factorial, prospective, randomized, partly blinded, placebo-controlled, multicenter study］，所收纳的 371 位病人都是丹麦 人。 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1321416097-417779298_l.jpg 受试者会在一年内安排 15 次的回诊，并在第 8, 9 , 10 次回诊 (第 3, 6, 9 个月) 测 量 metformin 稳定状态血中波谷浓度 (trough)，并在第 1, 9, 15 次回诊 (第 0, 6, 24 个月) 测量其糖化血色素 (HbA1c)。 　　　 实验方法 - 受试者： 受试者之纳入条件为： 年龄介於 30 – 70 y/o、空腹 C-peptide > 300 pmol/L、BMI > 25 kg/m^2、患有糖尿 病超过两年、HbA1c 介於 8.0% - 12.0% 之间。 受试者之排除条件为： Scr > 120 mcmol/L、ALT/AST 超过正常值上限的 2.5 倍、总胆固醇 (TC) > 10 mmol/L 、总三酸甘油脂 (TG) > 8 mmol/L、血红素 (Hb) 低於正常值、之前曾使用 glitazone 类药物超过 30 天者、NYHA III or IV、怀孕者、视力恶化者、对低血糖徵状没有概念者 、精神耗弱、酒精成瘾、具有器官或系统性重大疾病者、无法控制之高血压者 (> 180/110 mmHg)、并用类固醇、严重肺疾病、以及具有恶性肿瘤病史者。 　　　 实验方法 - SNPs 选择条件： 1. 为这五个转运蛋白基因上的转录区域 (coding region) 2. 之前曾有研究指出可能会影响 metformin 临床药效的位点 (study-based) 3. 在高加索人种中具有基因多型性现象之位点 (polymorphism in Caucasian) 4. PMAT 此基因使用了目前已知的误义变异 (nonsynonymous) 并进行 tagging SNPs。 　　　　 实验结果：　　　　　（仅摘录重点） Baseline: 1. 共有 159 个病人完成实验，所有病人皆服用 1 g metformin, twice daily。 2. 所有病人的平均采血时间为。 3. 病患的稳定状态波谷血中浓度为 576 ng/L (95% CI: 520-637) 　 全距为 (54-4133 ng/L) --> 差异近 80 倍之谱，显示个体差异变化非常大。 4. HbA1c 的变化为： 　　六个月内的变化为：-1.5% to -2.0% 　　一年内的变化为：-1.3% to -2.0% PGx: 基因型与浓度之分析： 1. 在五个基因中，仅有 OCT1 rs72552763 此位点与浓度具有显着相关性，在此位点 带有变异的缺失对偶基因 (del) 越多，其血中浓度越低 (p=0.02 in the trend test)： 　　Wt/Wt: 624 ng/mL (95%CI: 550-710) 　　Wt/Var: 499 ng/mL (95%I: 418-596) 　　Var/Var: 346 ng/mL (95%CI: 76-1567) 在使用显性模式的分析中，也发现了带有野生型同质基因型患者 (wild-type homo- zygous) 与异质性基因型患者 (heterozygous) 间，在血中浓度的比较上具有显着 差异 (p=0.027)。 2. 进一步将 OCT1 上的四个位点依照之前的研究，以功能性基因型组合模式作分析， 发现若是病患本身为带有较多降低功能之基因型的 haplotype 者，则血中浓度会显 着的降低 (p=0.001)。 基因型与 HbA1c 之分析： 1. 在五个基因中，仅发现 OCT1 rs34130495 在六个月的 HbA1c 变化中，带有 heterozygous 的患者其降低 HbA1c 的能力显着较差 (p=0.003)；但在一年的 HbA1c 变化中，此趋势不再显着 (p=0.16)。 2. 在功能性基因型组合模式分析中，野生型同质基因型者其 HbA1c 降低的程度会显着 的优於变异型同质基因型者 (p=0.004)。 　 讨论与结论： 1. OCT1 若发生变异则可能导致其本身转运功能下降，除了可能使得 metformin 较不易 进入肝脏细胞并发挥作用外，亦可能会减少肠胃道对 metformin 的吸收，并增加肾 脏对 metformin 的清除能力，致使血中波谷浓度下降，进而致使疗效降低。 2. 然而其他的如调控 metformin 分布之 SLC 转运蛋白，其本身可能存在着较复杂的交 互作用，因此需要近一步的实验以探讨其相关性。 3. OCT1 若发生变异可能导致活性改变，其不只会影响到 metformin 的稳定状态波谷血 中浓度，也会对其长期的 HbA1c 控制目标产生影响。 Abbreviation: OCT1: Organic Cation Transporter 1 OCT2: Organic Cation Transporter 2 MATE1: Multidrug and Toxin Extrusion 1 MATE2: Multidrug and Toxin Extrusion 2 SLC: Solute-Carrier gene Wind -- 不要我有男朋友了我有喜欢的人了我对你没有感觉我们做朋友就好了我现在不想交男朋友 你与我只有缘没有份你不是所喜欢的类型你人很好你不是我所找寻的人爱情不可以勉强 你喜欢我是浪费自己的时间与精神我对你并没有心动的感觉我们没有交往的空间 也许我哪些动作或言语使你误会了你应该要去找寻属於你的爱情我们或许当朋友比较好 未来我们可以是无话不谈的好朋友你与我两个人就只可能是好朋友谢谢你喜欢我 当情人只是一时的当好朋友是一辈子的.............. 囧rz --

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