部落格图文版：https://maxjamesread.com/scientist-who-fabricated/ Podcast有声版：https://apple.co/4b5CN9T 这本《造假的科学家》讲的是日本近代最大的一起学术丑闻：STAP 细胞事件。作者须田 桃子是《每日新闻》的记者，从事件一开始便全程紧追。她的视角也随着事件发展一路转 变——从最初的极度兴奋，逐渐转为质疑，最终走向无比失望。 本书正是她对这场「高潮迭起」造假事件的完整追踪与记录。 【惊天研究：STAP 细胞】 2014 年初，须田所在的《每日新闻》收到来自理化学研究所（简称理研）的通知，表示 将於 1 月 28 日召开记者会。通知内容只写着：「本次在干细胞研究的基础领域中取得 重大进展」，却没有透露具体成果与发表者。 须田於是寄信询问曾采访过的理研发育再生科学中心（简称 CDB）副主任笹井芳树。对方 仅神秘地回覆：「我唯一能透露的是，以须田女士的立场来说『绝对』不能错过记者会。 」 答案很快揭晓。 记者会的标题有点拗口：「发现体细胞分化状态的记忆消除与初始化原理──细胞外刺激 引发的细胞压力高效诱导万能细胞」 这次发现的万能细胞被命名为「STAP」，论文发表於顶尖科学期刊《自然》。发表者则是 年仅三十岁的 CDB 研究小组组长——小保方晴子，同时也是笹井的得意门生。 论文的核心内容是：只要对小鼠细胞施加压力（如让其暴露在弱酸环境中），就能让细胞 「初始化」，回到接近受精卵的状态，成为具备分化成各种细胞能力的「万能细胞」。 看到这里，你可能会想：「万能」听起来很厉害，但到底是什麽？容我快速解释一下。 当动物的受精卵发育到一定阶段後，会具备「多能性」，也就是能分化为身体的各种细胞 。而所谓的「初始化」，就是把已经分化完成的体细胞「逆转」，让它回到接近受精卵的 状态。这类被逆转後的细胞，就称为「万能细胞」。 STAP 并不是人类发现的第一种万能细胞。在此之前，已经有 iPS 细胞与 ES 细胞等技术 。不过，过去的技术都需要对细胞核进行人工操作；而 STAP 的突破在於——只需从细胞 「外部」施加刺激，就能达成初始化。这也是其名称 Simulus-Triggered Acquisition of Pluripotency（刺激触发性多能性获得）的由来。 接下来，简述一下论文如何证明 STAP 细胞是真的「万能」。 研究团队使用基因改造小鼠，只要与万能性相关的基因 Oct4 被启动，细胞就会发出绿色 萤光。实验中，他们将小鼠幼体的淋巴球浸泡在弱酸溶液约三十分钟，再持续培养，幸存 的细胞在两天後便会发出绿色萤光，显示其具备万能性。 除此之外，论文中还透过另外两种方法进一步验证： 1.畸胎瘤 将 STAP 细胞移植到活体小鼠体内，形成包含多种组织的良性肿瘤（畸胎瘤），藉此证明 其分化能力。 2.嵌合鼠 将 STAP 细胞注入受精卵，再植入代孕母鼠体内。若出生的小鼠全身皆含有 STAP 细胞发 育而来的组织，即可证明其万能性。 以上三种方法，都是检验万能性的常见手段。换句话说，从实验设计来看，STAP 细胞的 证明可说相当「完备」。 不过，STAP 细胞也有缺点──不具备像 iPS 或 ES 细胞那样的「自我增殖能力」。但研 究进一步指出，只要使用适合 ES 细胞的培养条件，就能将其转化为同时具备多能性与增 殖能力的「STAP 干细胞」。 综合以上，STAP 细胞几乎可说是「梦幻细胞」。 小保方在记者会上甚至表示： 「我认为这项研究有助於开发过去未曾想像过的新型医疗技术。举例来说，以往的想法都 是在体外培养出组织後再进行移植，但未来说不定能够获得在体内再生器官的能力，也可 能发展出抑制癌症的技术。此外，这项研究还表明，经过分化的细胞能恢复成像婴儿细胞 一样年轻，或许能实现梦想中的返老还童。」 当然，如果一切都这麽「梦幻」，也就不会有这本书了。让我们继续看下去…… 【造假!?】 记者会後不久，网路上迅速涌现大量质疑声，直指这篇论文可能「造假」。 最早被注意到的，是论文中的图像问题。有人发现，两张嵌合鼠胎盘的照片几乎一模一样 ；电泳实验的结果，也出现疑似「剪贴」的痕迹。甚至连用来证明万能性的绿色萤光，都 被质疑其实只是细胞死亡时产生的「自体萤光」。 更致命的是——实验结果无法被其他研究者成功复制。 为了平息争议，理研发布了一份实验指南，试图说明操作流程。没想到，这份指南反而引 来更大的质疑。 问题出在一个关键指标：TCR 重组。 简单来说，TCR 重组是一种「身分标记」，可以证明这些细胞确实来自已完全分化的淋巴 球，再被「初始化」而成。但指南中提到，八株由 STAP 细胞培养出的「STAP 干细胞」 ，竟然观察不到这个标记。也就是说，细胞的来源无法被追溯。 问题还没完。有人发现，STAP 论文中的影像，竟然酷似小保方博士论文中使用的畸胎瘤 图片。两项完全不同的研究，却出现几乎相同的图像，实在难以解释。 接着，小保方的博士论文本身也被挖出问题。其中序章约二十页的内容，被发现与美国国 家卫生院网站上的文章高度雷同。尽管这部分与 STAP 论文并非直接相关，但学界对她的 信任，已经大幅动摇。 「坏」发现还没结束。负责制作嵌合鼠的共同作者若山照彦，对八株 STAP 干细胞进行基 因分析，结果发现其中两株的基因型，与实验所使用的小鼠品系完全不同。连若山本人都 开始怀疑：这些细胞，是否混入了其他来源（例如 ES 细胞）？ 最後，一项证据几乎判了 STAP 细胞死刑。CDB 研究员远藤在 STAP 细胞的基因资料中， 检测到第八号染色体有三条（即三倍体）。然而，具有这种异常基因的胚胎，在胎儿阶段 就会死亡，根本不会出生……研究也指出，长期培养的 ES 细胞很容易出现三倍体。这意 味着——所谓的 STAP 细胞，很可能只是混入 ES 细胞後产生的假象。 与此同时，全球各地的重复实验持续失败。理研为了自清，也启动内部验证计画。结果就 连小保方本人，也无法重现这项实验。 事实上，在验证实验完成之前，论文就已因为接连爆出的问题，被《自然》撤回。而最终 的验证失败，也基本上为整起事件定调——STAP 细胞，并非科学突破，而是人为「造假 」的玩意儿。 【发生原因】 那麽，这起造假事件究竟是怎麽发生的？我从书中整理出几个关键原因： 〔小保方〕 首先，小保方本人绝对难辞其咎。 最明显的问题，是她极度随便的研究习惯。调查委员指出，在长达三年的 STAP 研究期间 ，她竟然只留下两本实验笔记，且许多页面连基本日期都没有，纪录相当随便。不只如此 ，一名研究员也提到，她的简报资料几乎没有标注时间，图片也缺乏必要说明。 换言之，她对研究的「草率」，很可能就是导致出包的原因。 除此之外，她的态度同样令人质疑。事实上，STAP 论文曾多次投稿至其他期刊，但都遭 到退件。许多後来发现的疑点，当时的审查委员其实早有指出。然而，小保方却选择无视 这些「指教」，认为只是审稿人不了解她的研究。 调查过程中，她也多次被要求提供原始资料，却始终未能交出。甚至在调查结果出炉後还 辩称「尽管只是『没有恶意的错误』，依然被判为篡改、捏造，实在让我无法服气」。 看到这些描述，似乎不难理解，她会为何会「生出」这篇梦幻论文。 〔指导者〕 然而，问题并不只在小保方一人。 STAP 论文挂名了多位顶尖研究者，这些资深学者同样难辞其咎。多数人都犯了一个关键 错误——预设研究结果为真。 例如，负责制作嵌合鼠的若山照彦事後坦言，自己基於信任，从未检视小保方的实验笔记 。若当时能及早发现纪录的草率，也许就能对数据的真实性产生怀疑。 而 CDB 副主任笹井芳树的责任也相当重大。身为小保方的指导人，他在事件爆发後坦承 ，自己从未查看过小保方的原始实验资料，甚至一开始还将问题归因於「资料管理不当」 ，而非结果造假。 〔保密〕 除了人为疏失，STAP 研究过程的「过度保密」也是个大问题。 STAP 细胞的关键实验，多是在小保方於若山实验室担任客座研究员期间完成。但在那段 时间里，竟然没有人实际看过她制作 STAP 细胞的过程。若山解释，由於双方是合作关系 ，小保方的研究主题与实验室其他人并不重叠，加上她的作息与他人不同，才形成这种「 秘密」状态。而在进入 CDB 之後，由於笹井将 STAP 视为「极机密计划」，小保方在成 为研究小组负责人後，竟一次都没有在内部例会中上台报告过 STAP 细胞的研究成果。 简言之，整个 STAP 细胞的研究过程，几乎没有被同侪的严格检视的机会。 〔动机〕 再来，是研究背後的「动机」。 理研内部有人指出，笹井似乎一直希望能与 iPS 细胞一较高下。事实上，在记者会中， STAP 也被刻意拿来与 iPS 细胞比较。外部改革委员会更发现，理研在录用小保方时，给 予了相当特殊的待遇，甚至省略部分必要程序。委员会因此推测，其背後动机，很可能是 想获得「超越 iPS 细胞的划时代结果」。 如此「不纯」的动机，也可能是推动这场造假的因素之一。 〔审查机制〕 最後，是整个学术体系的问题。 小保方的论文曾在多个期刊碰壁，直到遇上擅长投稿大型期刊的笹井後，才在他的巧手改 造下成功叩关《自然》。CDB 前副主任西川伸一也坦言，对审查者而言，论文作者的「名 气」是很重要的一项依据。 此外，科学期刊的「商业主义」，也可能让论文的问题被忽略。书中指出，由於 iPS 细 胞当初发表於《细胞》，《自然》的编辑部自然会希望能尽快刊登一篇具「冲击力」的论 文来与之「抗衡」。美国加州柏克莱大学的兰迪．谢克曼教授就认为： 「因为他们企图挑选出具冲击力的研究成果。这些期刊所带来的重大压力，将研究者推向 捏造事实的边缘。」 综合以上，可以看出，这起造假事件的成因其实盘根错节。须田在後记中也直言： 「在撰写原稿的过程中，我再次深刻感受到，STAP 细胞事件绝不能归咎於某个特定的个 人。从实验进行的方式、研究室的讨论、成果发表的方式、对疑点的应对方式，甚至第一 作者在研究所的教育，这每一个环节都存在着问题……」 【如何防止再犯？】 STAP 造假事件的代价相当沉重。不只论文被撤回，小保方的博士学位也遭撤销；而笹井 芳树，更在调查过程中因不堪压力而自杀。 此外，整个调查过程更是劳民伤财。书中指出，投入於 STAP 研究与相关不当行为调查的 费用，高达一亿四千五百万日圆。更令人惋惜的是，许多研究者被迫中断原本的研究，只 为了想「复刻」出这个根本不存在的梦幻细胞。 阅读过程中，其实可以感受到，这些研究者多半是真心热爱科学，也希望做出对人类有重 大贡献的成果。在我看来，这是一个典型的「好人做坏事」案例。 那麽，该如何避免类似事件再次发生呢？我认为可以从以下两点来着手： 〔优化调查〕 首先，是建立更健全的调查机制。 理研在这次事件中的应对，其实问题重重。一开始便试图对相关人士施压、封锁消息（例 如对若山下达封口令）；早早成立的调查委员会，对於论文中的诸多疑点，也多半采取避 重就轻的态度。甚至一度传出，只要论文撤回，就不再追究不当行为。简单说，就是希望 让风波尽快平息。 此外，书中也提到，理研将调查重心放在「验证 STAP 是否存在」，而非厘清「是否涉及 造假」。彷佛只要证明 STAP 细胞确实存在，研究过程与论文撰写有不当行为也没有关系 。 须田也指出，日本缺乏像美国「研究公正局」这样具备独立调查权的公家机构。若由研究 机关自行调查，无异於「球员兼裁判」，很难真正做到公正。 当然，调查本身无法直接防止造假，但完善的验证与究责机制，至少能形成足够的吓阻效 果，降低研究者抱持侥幸心态的可能。 〔回到科学本质〕 其次，是要重新思考科学研究的评价与资源分配方式。 书中提到，当前的补助机制，某种程度上也将研究者推向风险边缘。笹井就曾批评，日本 政府过度强调「短期可见成果」，缺乏长期开发的眼光。这种导向，使研究者在争取资源 时，更容易有不得不成功的压力，甚至因此「铤而走险」。 很认同若山所说的，单纯的失败并不构成浪费，但要是造假一切就全是浪费了 在我看来，科学家的工作，本就是在「认知的边界」探索，将未知转变为已知。在这样的 状况下，失败不仅不可避免，甚至是必要的一部分。科学的本质，从来不是一次到位的突 破，而是在不断尝试与验证中，逐步逼近真相。 简言之，如果整个体系不允许试错，只期待立即产出成果，那麽类似的造假事件，恐怕只 会一再重演。 【後记】 如果要我用一个词形容这本书，我会说是「钜细靡遗」。 须田用近乎流水帐的方式，将整起造假事件的来龙去脉梳理得极为清楚，甚至连背後的生 物机制也讲解得相当仔细（读时真的会後悔学生时期没好好读生物，读来有点小吃力）。 但神奇的是，这种乍看「琐碎」的叙事，反而让我读得很入迷，彷佛跟着她一起办案，一 步步拨开这场惊天造假的真相。 阅读的过程中，也能明显感受到须田对科学的热爱。觉得她对这起事件的投入，早已超越 「工作」的范畴。我想，正因为太喜欢科学，才被这事件伤得很深，进而执着地想追查出 「真相」吧。 比较遗憾的是，小保方在事件後虽然遭到解职，却仍持续发声。她不仅出版了手记《那一 天》，也写下《小保方晴子日记》，不断为自己的行为辩解，将造假归因於「粗心的错误 」。甚至在书中点名须田频繁寄信采访，让她感到「威胁」。我想，这也是为什麽须田会 将这些调查整理成书的原因。应该是想以记者的身份做出「回应」吧。 读的时候，也不禁让我回想起自己硕班时的经验。老实说，研究时的资料真的会超混乱， 各种档案与图片多到爆炸。而在整理与呈现时，确实也会为了让结果更清楚，而做出一些 「调整」。某种程度上，可稍稍理解小保方的处境。 但我认为，这些调整，都是为了让「事实更容易被理解」，而不是去「改变事实本身」。 两者之间，仍然有一道非常明确的界线。（这边偷渡一下自己的 paper，虽然不是什麽惊 天发现，但至少没造假，而且确实有人成功复制出来（笑）。） 说到这里，也让我想到母校交大曾发生的一起论文造假事件。当事人还是我的学长。虽然 不同实验室，但以前在球场上也受过他不少指导。当年看到他发表论文时，还忍不住在心 里佩服：又会打球又会做研究，真的很厉害。没想到後来…… 扯远了。总之，这本书真的非常好看。不要被它五百多页的厚度吓到——只要你愿意翻开 ，很可能会一路读到停不下来。大推！ -- 姆斯的阅读空间 FB: 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