因为感觉很少人做研究普及，不过卫福部有强人跟进，不用担心，於是我觉得还是要继续进一步澄清和警告一些事情，最重要的是防止过度恐慌，这病毒有点被形容成Ebola+HIV了，这偏离事实太远 首先，这个病毒和SARS和MERS的相似之处，我只列出我知道的 侵染细胞的识别是通过病毒的spike蛋白识别细胞的ACE II(Angiotensin-converting enzyme 2)受体蛋白来进行 ACE2也称为ACEH，称为血管收缩素转化酶2。该基因编码的蛋白属於二肽基羧基二肽酶的血管收缩素转换酶家族，与人血管收缩素转换酶1具有相当大的同源性。这种分泌的蛋白质催化血管收缩素I分裂成血管收缩素1-9，及血管收缩素II分裂成血管舒张剂血管收缩素1-7。 ACE2与Ang II型1型和2型受体有很强的亲和力，调节血压、体液平衡、炎症、细胞增殖、肥大和纤维化。同时该基因的器官和细胞的特异性表达提示其可能在调节心血管和肾脏功能以及生育方面发挥作用。此外，该基因编码蛋白是SARS和HCoV-NL63人类冠状病毒spike糖蛋白的功能受体。(也是MERS-Cov侵染细胞的受体蛋白) SARS/MERS/SARS-Cov-2病毒引发人体器官损伤有两个路径，一个是下调ACEII蛋白表达，另一个就是病毒的E通道蛋白，其中，病毒的E通道蛋白提高了细胞素表达，主要是介白素-6和肿瘤坏死因子alpha，这是我通过查询SARS的研究中得到的一个结论，我认为可以适用於SARS-Cov-2，这是急性肺损伤的的根本 这是治疗重症和危重症需要知道的，因为ARDS的引发就和过度的细胞素表达有关，我们需要使用单株抗体抑制IL-6和TNF-alpha的讯号传递，USTC已经在做IL-6的临床试验了 这三种冠状病毒都有ExoN核酸纠错酶，会影响Ribavirin和Favipiravir的效果，日本国中央省厅厚生劳动省决定测试Favipiravir和Remdesivir，我认为Favipiravir效果一定会很差，但是因为这个药日本有大量储备+日本人自己研发的药品所以优先选择，先广泛使用也许会有那麽一点点效果，不过国立感染症研究所一两周之前推荐的是kaletra 关於Ribavirin，Favipiravir，Remdesivir，chloroquine的体外细胞培养抑制病毒浓度的资料可以参看 https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0 不过我个人认为，remdesivir的半数抑制浓度极可能有问题，因为之前的SARS与MERS的半数抑制浓度基本只有这个770nM的10% 下面是我的疯言疯语： 本次抗疫，预防做的最好的是台湾，但是实际上最有经验的是韩国，2015年的韩国MERS爆发给韩国人关於如何治疗冠状病毒一些经验，韩联社报道 https://cn.yna.co.kr/view/ACK20200213002300881 日本这次表现极其不合格与过度自信+腐烂的官僚系统有关，你各位如果会动动手指查询的话，会发现问题是什麽，2003年日本本土没发生大规模SARS疫情原因是SARS在潜伏期无传染性，等有症状的时候，通过测量体温和明显的发热体徵+咳嗽就能在海关拦下感染者，这次不一样，潜伏期飘忽不定，虽然说平均引起明显症状5.3天，但是传染性过强，无症状传染源会迅速传染大量正常人 日本的官僚系统是依靠干活的的普通公务员才正常运作到现在，日本伏降後，原本要完成完整的财阀解体和美国主导的民主改革被韩战的爆发中断，最後只做了半套，结果就是日本的官僚近亲繁殖严重，比如这次加藤厚劳相，东大经济学出身，但是他是入赘到自民党大佬加藤六月的名下的，而被神户大学传染病学教授岩田先生在twitter锤死的厚劳省桥本岳副大臣，则是第82，83代内阁総理大臣桥本龙太郎的次子 个人认为，这次疫情结束，取决於中国目前做的那几个临床药物试验什麽时候能完成， 目前在做的我认可会有效的临床药物试验包括，磷酸氯喹，磷酸羟氯喹，remdesivir，抑制IL-6和TNF-alpha的单抗（用於缓解ARDS与细胞素风暴） 另一方面，因为remdesivir在武汉市金银潭医院的三期临床招募入组速度缓慢，我个人现在比较期盼日本与韩国能尽快展开关於remdesivir的三期临床测试，中国这边已经废了，就因为那位无法直呼其名的人对中国卫生健康委员会的要求，导致入组缓慢，原因是30天内临床试验的感染者不能接受其他药物治疗，而作为集中爆发地的武汉市却强行要求接受成本不明的中药饮汤治疗 武汉市集中收治的方仓医院根据目前武汉当地透露出的图片，用的是广谱抗生素+Oseltamivir+类似双黄连的中药，我感觉这是闷在里面炼蛊 个人明确反对 卢洪洲(上海市公共卫生临床中心) 昨天的发言，因为arbidol无效是可以推导出来的，但是kaletra不一样，kaletra的效果和病症发展有关，感染时间越长，kaletra通过抑制RDRP的活性来控制体内病毒量的效果就越差，他给的小规模样本验证中无法体现这一点，也没有给予kaletra的用药剂量 中国政府卫生健康部门关於磷酸氯喹的治疗用量表述目前存在危险，一天2次每次500mg的用量毒性实在是太大，这种剂量用在儿童身上可能会引起致死，关於磷酸氯喹的使用剂量控制问题，建议卫生福利部参看FDA的指引 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/083082s050lbl.pdf 强调一次，一天总量1000mg的磷酸氯喹容易引起急性中毒，如果是硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine)，一天的安全剂量经过临床验证可以到1200mg，这个没问题，但是无论氯喹还是羟氯喹，因为药物代谢速度缓慢，积累效应还是会有视网膜毒性，不过我个人认为，用於治疗新型冠状病毒感染来说，使用羟氯喹，每天800mg分两次服用的情况下，两周的治疗时间，积累效应不会那麽明显，属於性价比很高的选择（低成本+高效） 我的想法：讨论某种药物毒性的前提是是否能缓解，首先要考虑使用以後是否能让病人有效缓解，我之所以认为羟氯喹是一种比较好的选择之一，原因有这些 在cell research的研究中，chloroquine的selectivity index仅次於remdesivir，虽然是在体外，但是相比ribavirin和favipiravir而言，是一种更好的选择 chloroquine作为一种1940年代就出现的药品，对於它的副作用研究足够多，权衡利弊比较容易 在目前remdesivir产能爬坡，临床接盲之前，chloroquine作为治疗选择，对轻症和中度症状患者，是比较优秀的选择， Chloroquine本身也有抑制免疫的作用，一定意义上可以防止的ARDS发生的概率 最後，个人查阅相关资料以後，我个人认为最重要的一些特点是，氯喹半衰期长，容易在多种器官富集，特别是肺部，浓度比血液中高很多，以800mg羟氯喹作为例子，服用後，血液中的游离血药浓度是3uM～12uM之间，羟氯喹的血浆细胞结合度是40%~50%，氯喹在肺部聚集的特点有利於保护肺与肾脏极大减少病毒攻击的影响和抑制病毒在肺部的增多 在2019-nCoV的发病过程中，异常的免疫激活及诱发的炎性反应是导致“大白肺”和呼吸衰竭的重要原因，氯喹在SLE治疗中，已被证明能够降低血液中的IL-6、IL-18、TNF alpha的浓度，这些都是细胞素风暴的重要成分，特别是已经确认的病毒编码的E通道蛋白，已明确可以引起IL-6与TNF-alpha的表达水平提高，这两个细胞素是引起急性肺损伤的原因，而羟氯喹毒副作用比氯喹小 最後，根据曾经对SARS与MERS的治疗与研究，我感觉kaletra，remdesivir，hydroxychloroquine与IFN-beta-1b是抗病毒的首选，可以等中国的临床试验结果，在台湾爆发更大规模的社区感染前，药物试验结果会出来，最快4月之前，最慢5月前就能出结果，目前的台湾防疫工作拖到药物试验结果出来就胜利了 最後，希望remdesivir成为新世代的Tamiflu ( Oseltamivir ) -------------------------------------------------------------------------- 几个我觉得受到关注的问题： 台湾第一例康复後的肺纤维化是怎麽回事？ 关於肺纤维化过程，可以参看这个 https://kb.commonhealth.com.tw/library/74.html 摘录重要部分：肺脏中的肺泡壁，上面有许多的细小的血管，负责用来进行气体交换，将二氧化碳排出并吸收空氧中氧气，健康的肺泡和肺泡壁就像新海绵般，细致柔软且充满弹性，一旦受到伤害後，肺脏中的纤维母细胞就会活化，修补受伤的部位，这时候原本柔软的肺泡壁就会变厚和变硬，阻碍吸收氧气和排出二氧化碳，患者的肺活量会减少，并影响肺部功能。 第一例的患者的过程，我认为的推论： 首先，最开始出现发热的时候，实际上开始了炎症反应，而那个时候武汉市政府因为瞒报事件而混乱不堪，她撑到回台的时候，病情按照她的发热时间，最少持续了9天的时间，根据可查的新闻报导，1月11日她开始有相关症状，1月20日回台，我上面发的那些治疗方案已经是1月26号以後的事情了，轻症阶段，她完全靠自己免疫系统硬抗，和前天报导通过排查病毒抗体的浙江台劳不一样的是，那位浙江省回台的台劳，他的免疫系统在轻症阶段就消灭了体内的病毒，所以排查的时候检查的是是否体内有抗体存在，後天免疫系统产生的抗体不会因为体内病毒的消失，就一起同时消 失，一般存在时间6个月～4年之间 她回台第一时间确诊以後，因为那个时间，我查询当时的卫生福利的治疗指引，还没有现在正在使用的氯喹，而当时通过服用kaletra治愈的那位王广发当时是轻症阶段，就立刻大量服用，在轻症阶段抑制了病毒的进一步扩增，所以才没进行到台湾第一例的这个阶段 第一例的女台劳当时开始治疗的时候应该已经开始了严重肺炎阶段，在这个阶段，病毒大量扩增，病毒E蛋白引起IL-6与TNF-alpha的浓度上升，吸引单核球，巨噬细胞，中性粒细胞大量在肺部聚集消灭病毒，我觉得可能发生了ARDS，因为在细胞素风暴开始後，免疫系统失控，免疫细胞聚集的越来越多，消灭病毒的同时，开始攻击正常的肺泡细胞，即使最後病毒被消灭，纤维母细胞活化修复肺部，但是这种修复不能产生原来相同功能的肺泡细胞，会造成修复部位失去弹性，结果就是肺活量下降，肺部造成现在无法修复的永久性损害（不要拿干细胞，IPS来说，那东西什麽时候꼊鄐W临床我们再讨论） 这个事情我个人的想法是，对於本身就有疾病的感染者和高龄者，尽量考虑使用抗病毒药物来压制病毒量，依靠免疫系统来自愈有时候是赌博行为 关於阴谋论 有媒体报导，美国阿肯色州联邦参议院议员Tom Cotton在twitter上认为病毒是武汉市病毒研究所（P4级别）制造的，在the Lancet上，27位美国科学家联名发表了一篇correspondence，反对阴谋论，原文地址 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30418-9/fulltext 我个人不认为这是人造病毒，不管是美国还是中国，制造一种正义单链RNA病毒作为生化武器过於脑残和智障，有常识的人应该知道，RNA与DNA不一样，RNA单链变异不可控，用这种病毒做生化武器，是智商掉线的行为 再者，无论是印度那篇预发表在BioRxiv的文章，还是俄国卫生部的人造病毒论，提出的证据都不足，无法证明病毒人造论，阴谋论这种东西，看着玩玩就好，毫无营养价值 科学的问题，需要用科学的手段证明，证据不足，不能搞有罪推定 白人不易感染？ 这最开始是同济大学医学院附属上海东方医院Yu Zhao等撰写的发表在预印网站BioRxiv的论文《Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov》，说亚裔易感，搞出了一堆阴谋论，但是这篇文章的样本：5个African Americans，2个white people，1个Asian 这样本就已经有问题了，研究过程和结论可以不看了 2月17日，University of South Carolina的助理教授Guoshuai Cai在medrxiv上预发表了一篇文章反驳了这个观点，原文是 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020107v2 请自己参看，我就懒得翻译了 不过这篇文章谈到了一个严重的问题，就是 =====吸烟者的ACEII蛋白在肺部组织的表达明显高於不吸烟的人===== 除了这个，我看的其他文章，除了这个问题，还存在 男性死亡率比女性高了1%，这明显不是统计学误差可以解释的，现在我有两个猜想 因为男性吸烟者数量比女性吸烟者高很多导致的 因为ACEII蛋白会在男性的生殖系统表达，病毒能感染的场所多一个地方 具体结论还需要後续研究，另外，相比2003年的SARS，使用冷冻电镜对SARS-Cov-2的spike蛋白研究，发现2019-nCov与ACEiI的亲和力比2003年的SARS的高出10～20倍，这是这次病毒超高传染性的可能原因之一 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------- 最後： 我不是搞biology或者medical的，这些是我看完总和和思考的内容 我认为4类人需要注意：男性，或者 50岁以上，或者 有吸烟史，或者 本身有其他疾病的特别是高血压的，需要注意防护，包括但不限於护目镜/口罩/衣物消毒/洗手/熟食/热水，特别提出以下，高血压治疗药物会提高ACEII的表达，增加被感染的风险，在remdesivir试验结束前，请必须做好自身防护 买不到配菜，方便面快吃吐了，油炸食品，胖了好多。。。。。 以上 【发文前须知】 请勿张贴与大陆职场所需无关、或具有政治色彩的分享、或违反着作权法之文章。 若有相关情形，版主将不告知进行删除，善请体察。 阅读完毕後，请善用ctrl+y　删行功能消除。 ----- Sent from JPTT on my Xiaomi Redmi K20 Pro. --

※ 发信站: 批踢踢实业坊(ptt.cc), 来自: 60.250.152.209 (台湾) ※ 文章网址: https://webptt.com/cn.aspx?n=bbs/WorkinChina/M.1582425006.A.929.html 特效治疗用药当然是regeneron那套东西好，gilead都主动承认，但是我觉得用时太长，短期内不可期盼，现在clinicaltrials.gov注册了新的remdesivir实验，由National Institute of Allergy and Infectious Diseases 领导，3月12号预计开始，日韩的应该也快了，2个月时间内见分晓 你说长期肺间质纤维化的肺炎麽…那个我了解 好我看看tamiflu的相关 ※ 编辑: ray0011 (60.250.152.210 台湾), 02/23/2020 14:32:35 ※ 编辑: ray0011 (60.250.152.210 台湾), 02/23/2020 14:44:48 ※ 编辑: ray0011 (60.250.152.210 台湾), 02/23/2020 14:45:50