从2月18号开始我所在地开始禁止小民外出采购，只允许社区统一采购，冷冻水饺已经买不到了，所以我买了一堆方便面和杯面，而本地政府又传出3月24日开始恢复全市正常秩序，武汉市大约要到4月第1周才能开始逐渐恢复正常秩序 以下是我跟着别人的然後自己研读後的一些知识，分享给各位，降低恐慌： 1. 在小鼠MERS-Cov的感染中研究发现，如果24小时内注射干扰素-beta1b，可以阻止发生致命肺炎的细胞素风暴，有效抑制病毒复制，如果超过24小时後再延迟注射会导致单核细胞，巨噬细胞，中性粒细胞的浸润和活化，增强促进炎症细胞素的表达，导致致命性肺炎或者致命的感染 2. 干扰素单独治疗MERS的实验在动物上失败，中东地区的研究资料方案，使用Kaletra（Ritonavir / Lopinavir）与干扰素beta1b联合治疗，这是一种可行的方案，不过这是较早的方案了，展示出来仅供参看 3. 2012年中东地区MERS使用Ribavirin与干扰素IFN-α失败，因为Ribavirin需要的浓度在标准剂量注射情况下，在血液中的药物浓度内达不到明显抑制病毒的效果，IFN-α2a，IFN-α2b或IFN-β1a联合Ribavirin的回顾性研究未显示对MERS患者有明显益处 4. 2014年柳叶刀的一篇研究建议应该使用Kaletra+干扰素联合治疗MERS，但是临床病人数量太小，无法下完整结论，作者认为最好的治疗方法是抗病毒血清或者注射免疫球蛋白，但是这次COVID-19我觉得来不及，这个办法看看就好，治疗大量病人目前不具备可操作性，只能用於少量重症患者 5. 使用识别冠状病毒Spike蛋白的单株抗体可以成为治疗选择之一，但是现在病人太多，我觉得可行性难 6. 新英格兰医学杂志2017年的一篇回顾性特殊报告，因为韩国2015年的MERS爆发，因此韩国目前在治疗冠状病毒在东亚地区目前经验最多，依据韩国回报，Ribavirin联合干扰素的治疗效果不确定，不算好，使用抗病毒血清效果好，但是大量生产高效价抗病毒血清很难，而且需要人体试验 7. 美国在2012年MERS爆发後，基於美国国家安全思考，NIH制造了一种可以生产人源抗体的转基因牛，用来防止出现罕见致病微生物感染无药可用的时候用於治疗，已完成I期临床 8. Nejm上一篇文章介绍加拿大2003年治疗8位SARS患者，使用的是Ribavirin+广谱抗生素+Oseltamivir，第一次静脉注射Ribavirin使用的是大剂量冲击，然後逐渐降低浓度，注意Ribavirin是注射使用，但是2020年的今天，我个人不推荐，因为Ribavirin高浓度的情况下细胞毒性会很明显 9. Ribavirin联合干扰素在治疗monkeys模型治疗MERS成功，但是人体临床试验失败，因为口服Ribavirin的情况下，血药浓度达不到抑制病毒的那个拐点 10. SARS-Cov-2感染早期轻症可以考虑Ribavirin静脉注射+Kaletra，在Remdesivir临床结果出来前，这是可使用的办法之一，但是我个人对这个方案不置可否，有条件还是尽量用干扰素beta1b联合kaletra治疗轻症患者，Ribavirin高剂量太毒了…… 11. 对於病程没有从重症进入危重症阶段的病人，建议考虑compassionate use Remdesivir，nejm在2019年12月的一篇文章里回顾了remdesivir治疗Ebola，这个药物，也就是GS-5734治疗Ebola的效果很差，明显输给了mAb114与REGN-EB3，但是接近200名Ebola感染者静脉注射使用remdesivir的一个月结果是和对照组差不多，但是副作用非常小，二期临床表明这个药在小样本中安全性是可靠的，remdesivir是冠状病毒的广谱抑制剂，细胞水平的实验显示对多种人类和动物冠状病毒有明显效果，SARS的动物实验证明有效，在目前最新的MERS的动物实验上，单独使用remdesivir的效果比Ribavirin/IFN+kaletra效果更明显，而且使用的药物剂量更小 12. 韩国2015年治疗MERS的指南，用了 A. 第一次注射使用高剂量Ribavirin冲击，持续注射的中间剂量减小 B. 干扰素alpha2a C. Kaletra(Ritonavir / Lopinavir) D. 康复病人的血浆 13. SARS-Cov-2侵染细胞和SARS 2003年爆发的方式一样，通过spike蛋白识别ACE2蛋白，免疫荧光实验结果显示病毒可以结合人，蝙蝠，麝猫，猪的ACE2蛋白，但不能结合小鼠的ACE2蛋白 14. 韩国2015年试过mycophenolate用於治疗MERS，小样本，8位患者，全部存活，mycophenolate有个特点，常规剂量的mycophenolate在血液中的浓度是体外抑制MERS活性浓度的60倍，不过这个mycophenolate没有经过更多临床验证，只有这个小样本，仅为介绍使用，需要後续临床试验验证 15. 常用抗病毒药物中，体外SRAS病毒抑制能力测试，有效的是Interferon α-n1， Interferon α-n3，Interferon β-1b，其中，Ribavirin因为需要的剂量太大，虽然可以抑制，但是被否决，副作用太大 16. 常规剂量的Ribavirin对冠状病毒无效，是因为冠状病毒有ExoN核酸纠错酶，会识别RDRP进行病毒复制时整合进RNA链的Ribavirin并切下来进行修复，所以如果一定要使用Ribavirin，第一次需要大剂量冲击，这是我不推荐使用的重要原因 17. Kaletra联合remdesivir是病人从轻症进入重症治疗的可使用手段之一，Kaletra是蛋白酶抑制剂，会抑制病毒蛋白生产的切割过程，使病毒蛋白无法正常形成有正常功能的蛋白，Remdesivir，Ribavirin，Favipiravir，这三个药物中，核苷类似物remdesivir经过修饰过以後，冠状病毒编码的ExoN纠错酶无法识别整合到病毒RNA复制过程的remdeivir，这两种药联合使用可以达到抑制RDRP活性+阻断病毒RNA复制，完成两种药任何一种单独使用都无法达到的效果 18. 柳叶刀2020年1月的文章比较单独使用Remdesivir和Kaletra，Kaletra+IFN-beta1b，证明remdesivir抑制MERS在体外的细胞实验中剂量小而效果明显，动物模型试验证明remdesivir可以显着抑制MERS-Cov的复制和造成的肺部损伤，kaletra和干扰素相比起来无法达到保护肺的作用，所以，轻症患者使用kaletra+IFN-beta1b，可能足够，如果发生了肺部损伤，需要联合remdesivir使用 19. 如果确诊了COVID-19，建议不要只使用Oseltamivir，因为Oseltamivir作用点是神经氨酸酶，SARS-Cov-2是spike蛋白识别ACE2来侵染细胞 20. 病毒侵染需要识别细胞表达的ACE2蛋白受体，不表达则无法侵入，ACE1在眼球表达，但是并不意味着这样就安全了，不要用手揉眼睛，因为眼皮粘膜也会表达ACE2，其中，ACE2在肺泡上皮细胞和小肠上皮细胞属於高表达，鼻腔和口腔粘膜也是ACE2表达，所以请戴好口罩，这个病毒造成的最大的损害还是急性肺部损伤 21. Arbidol和Oselamivir药不对症，Kaletra重症使用无效 22. 根据2005年美国CDC对於SARS的研究，氯喹可以抑制SARS病毒的复制，因为SARS-Cov-2和SARS同源，可以考虑使用氯喹，用不同浓度的氯喹处理细胞20小时，然後使用SARS病毒感染，0.1uM氯喹可以见到弱的预防作用，1uM可以见到显着的的 预防作用，10uM可以见到极强的预防作用，如果先使用SARS侵染细胞，随着氯喹剂量的增加，抑制细胞感染的效果也越好，氯喹可以预防SARS病毒感染，同时也可以在感染SARS病毒3-5小时以後施加保护作用，接触史中没有人确诊感染或者自己没有感染的，不要乱吃这药 23. 氯喹可能通过改变ACE2受体糖基化修饰来阻断新冠病毒进入人体细胞，250mg的磷酸氯喹等价於400mg的硫酸羟氯喹，500mg的磷酸氯喹等价於800mg的硫酸羟氯喹，注意低剂量的250毫克氯喹或400毫克羟氯喹无效，而高剂量的500毫克氯喹或800毫克羟氯喹抗病毒有效 24. 关於氯喹如何阻止冠状病毒侵染细胞的猜想，不管是HIV病毒还是SARS病毒，进入人体细胞都需要通过特定的受体蛋白，而这受体蛋白是需要经过人体细胞的糖基化修饰的， 氯喹的分子正好可以进入人体细胞内一个糖基化修饰酶的催化位点，抑制这个酶的功能。如果ACE2受体的糖基化修饰出现异常， 将会影响病毒Spike蛋白和ACE2蛋白的结合，从而阻断病毒进入人体细胞，10uM的氯喹可以显着改变ACE2蛋白的糖基化修饰，而1uM的氯喹不可以，这可能表明了为什麽低剂量的氯喹/羟氯喹抗病毒无效，而高剂量的氯喹/羟氯喹抗病毒有效的原因， 因为只有高剂量的氯喹/羟氯喹才能改变ACE2受体蛋白的糖基化修饰，阻断病毒进入人体细胞 25. 氯喹和羟氯喹的最大副作用是长期使用造成视野缺损，具体： The incidence of HCQ retinal toxicity was found to be 0.38% in a 2003 study of 526 patients. A 2010 study of approximately 4000 patients found a higher overall incidence of toxicity of 0.68%. This study also found that the incidence increased sharply after 5 to 7 years of HCQ use from close to 0% to about 1%. Based on this study the American Academy of Ophthalmology recommended new screening guidelines in 2011. The same study revealed that the most important predictor of toxicity was the duration of use (cumulative dose) and that age, the daily dose, and patient weight did not correlate significantly with HCQ toxicity. One reaches a cumulative dose of 1000 grams (1 kilogram) at 7 years when taking the most commonly prescribed dose of 400 mg a day. A new study then focused on those patients that had taken HCQ over 5 years. This study revealed a much higher overall risk of 7.5% retinal toxicity among the 2361 patients studied. A daily dose over 5 mg/kg body weight increased the odds 5.7 times and taking HCQ over 10 years increased the odds by 3.2 times of developing retinopathy. As long as patients received a dose of less than 5 mg/kg for less than 10 years, the incidence was still relatively low at 2%. However, this risk went up to 20% for those patients who had taken HCQ over 20 years. For those patients without retinopathy after 20 years of usage, the risk of developing toxicity in each subsequent year is around 4%. Therefore, this study revealed that dose matters as well. This study found that kidney disease and tamoxifen therapy increased the risk of retinopathy by 2.1 and 4.6 fold, respectively. 另外，如果有要使用氯喹，磷酸氯喹的副作用在统计学意义上是硫酸羟氯喹的副作用的两倍 26. 如果使用Remdesivir，第一天注射可能需要大剂量(200mg)冲击，原因是，基础研究中，1uM无法有效抑制病毒扩增，10uM就可以做到，而且24小时内病毒量降低10倍，48小时病毒量降低100～1000倍，如果一开始使用剂量太少可能失败，第一天200mg，後续2～8天使用100mg，9～13天使用量取决於viral load 27. SARS/MERS/SARS-Cov-2侵入人体後，到达肺泡细胞需要一个长过程，因为肠道细胞ACE2蛋白表达率高，所以肠道是病毒的优良表达场所，病毒导致病人死亡大部分原因是因为肺部的逐渐损伤，在肺部的扩增一开始并不会引起免疫风暴，而是达到临界点才会引起炎症反应，所以如果使用抗病毒药物联合干扰素治疗，需要在病程进入重症和危重症之前，否则大量扩增的病毒会引起整个肺部都陷入细胞素风暴，最後即使没病毒了，病人的肺也崩坏了，至於如何抑制危重症和重症患者的细胞素风暴，需要使用到单株抗体，这个领域我不敢乱发言，需要更多研究，所以在此不介绍 28. 强烈反对单独使用核酸检测来确诊，非常容易漏掉 29. 商业上终极的抗病毒疗法，可能是Remdesivir联合Regeneron Pharmaceuticals的抗病毒单株抗体，不过这个也只是针对病毒本身，如果到了ARDS还是需要其他单株抗体防止过度免疫杀死宿主，关於Renegeron，参看 https://www.statnews.com/2020/02/05/in-the-race-to-develop-a-coronavirus-treatment-regeneron-thinks-it-has-the-inside-track/ 30. Remdesivir是一个RDRP制剂， kaletra是蛋白酶抑制剂，这两个药物根本就无法逆转ARDS，所以对於重症患者，必须使用免疫药物扭转ARDS，病毒E蛋白的离子通道活性引发的细 胞因子/趋化因子的上调和免疫细胞聚集後造成的细胞因子风暴，其中的两个重要的介导因素就是interleukin-6 与tumor necrosis factor α 31. 细胞学实验的结果表明干扰素interferon beta可以预防急性SARS病毒感染，但是这个保护效应在72小时後下降到70% 32. 关於Chloroquine如何抑制冠状病毒侵染不明确，可能的机制是： 通过改变ACE2受体的糖基化修饰而减低ACE2受体与新冠病毒Spike蛋白的结合力 改变细胞膜表面的pH值而抑制病毒和细胞膜发生融合，抑制细胞的胞吞作用形成内吞体， 还有抑制细胞内的相关膜融合过程来抑制病毒在细胞内的生产和释放病毒颗粒过程， 通过抑制病毒与细胞膜融合并发生内吞这个过程来抑制病毒对人体细胞的侵入，这个防护/治疗作用与剂量成正比 33. https://www.pnas.org/content/early/2020/02/12/1922083117 34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14592603 35. 男性和有吸烟历史的人ACE2表达高，详见https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020107v2 36. 氯喹的体内浓度是否足够抑制病毒，http://www.sci666.com.cn/35123.html 37. 羟氯喹的每日安全上线是1200mg，不建议使用磷酸氯喹 【发文前须知】 请勿张贴与大陆职场所需无关、或具有政治色彩的分享、或违反着作权法之文章。 若有相关情形，版主将不告知进行删除，善请体察。 阅读完毕後，请善用ctrl+y　删行功能消除。 ----- Sent from JPTT on my iPhone --

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