最近在版上常常看到讨论这话题 就鸡婆一下来简单写一下这领域的东西.. XD 欢迎大家指教～ 一般传统的药物研发中 风险最大的，就应该是属於寻找可以进到临床实验的"候选药物"(drug candidate) 而要怎麽寻找呢？ 目前为止，最常用的就是高速药物筛选 (HTS, High Throughput Screening) 这就是把手边有的化合物，全部拿去测活性 不管是enzyme base也好，cell base也好 当这样一做下去，有活性就是有活性 没有活性就是没有活性，一翻两瞪眼，有没有甚麽疑问 在确认了某一个化合物有活性之後， 在利用化学合成的方法 想办法改变这化合物的活性，或是他的性质 在药物化学上称之为SAR (structure active relationship) 以及SPR (structure property relationalship) 这往往是一个两难，当化学家一味追求活性的时候， 药物的水溶性以及代谢特性等等，有时候就会被牺牲掉 （这是另外一个故事了...） 问题是，有机合成的人，要依照甚麽准则去改变分子呢？ 较早以前，讲难听一点，就是叫做"乱枪打鸟" 运气成份占了很大一部份 但是随着电脑速度的变快，还有蛋白质结晶学的兴起 在大约二三十年前，开始有人想到要利用电脑来帮忙 所以才有了後来的这门领域 电脑辅助药物设计，基本上来说，可以分成四大块 1. 有作用目标(蛋白质 等等)的3D结构，也有已知与其作用的小分子， 而且可能有co-crystal的结构 2. 有作用目标的3D结构，但是不知道作用的小分子， 或是想要从头开始设计，找出新的东西来(往往是因为专利问题) 3. 没有作用目标的3D结构，但是知道有对这目标有作用的小分子 4. 没有作用目标的3D结构，也没有小分子 在分别简介如下： 在第一部份中， 主要的工作，就是要藉由电脑的帮助，帮忙修饰化合物(lead optimization) 希望可以由此帮助合成的人，减少花费在合成上的时间 这里面又可以细分成：讨论由小分子去induced fitting蛋白的结构， 也可能利用比较物理的"微扰"理论，去讨论作用力， 又可能是计算其小分子与蛋白质作用的自由能，然後去评估 这部份主要可以看作是给合成的人一个指引 但是，实际上得经验是，即是电脑跟你说某一个修饰话的化合物活性可以非常好 但是如果要合成的人花十几步的时间与功夫去合成 基本上还是相当冒险，万一时间花下去了，做完了，却没有活性 这就很尴尬了.... 举个例子来说：有人可能可以利用紫杉醇与微小管的co-crystal结构 想要去修饰紫衫醇的化学结构，让他活性可以更好 第二部份： 这是现在算是最多人做，也是最好入门的一个部份 当目标蛋白的结构解出来之後，就可以想办法找出他的活性中心(active site) 然後最简单的，利用电脑做分子对接的动作(docking) 也就是可以找出一个适当的分子，可以放在这个活性中心中 理论上，这就是可能有活性的分子 不过问题依然在，现在蛋白质结构对於电脑运算来说，都还是很大的挑战 所以这部份的工作，都有基本假设说：蛋白质是刚性结构(rigid) 而小分子是柔性的(flexable) 基本的想法，就是用一个有数万分子的资料库，去对接一个蛋白质结构 然後透过给分的方式，去排序，然後理论上分数越高，活性就越好 之後再去买真实的化合物来做assay，确认活性 这部份的工作已经有相当好的成果，也常常可以看到有这些相关的工作发表 也很多人投入於写这样的程式，或是里面的演算法 算是比较成熟的部份 还有另外一个叫做从头设计的概念(de novo design) 就是我用电脑去依据活性中心的样子(当作一个模板) 去建构出一个新的分子， 理论上，这个分子可以很完美的fit在这个活性中心中 如果可以合成出来，应该会有相当好的活性 不过一样的，是不是要就完全相信电脑，投入人力与时间去合成呢？ 第三部份： 简单来说，就是用电脑去量化经验法则...然後让循理性设性变成有所本 例如，我手上有20个有活性的化合物，但是我不知道他作用在哪里， 我可能只知道他具有杀病毒的活性，我可能就可以利用这些概念去做 这里的基本假设，是建立在，假设这些有活性的小分子，都是作用在同一个活性中心 而且，这个活性中心，是小分子与蛋白质作用力越多，活性就越好 分法大致上也可以分成两类： 我把他称之为inside 以及outside 所谓inside就是指，我透过一些官能基的特性或是量子力学上的计算 去找出这一群化合物的共通点，或是他们可能有的共同作用力 这是先不管周围的活性中心怎麽样，单纯从活性小分子去想 另外的outside，就是比较俗称的力场分析 藉由这一群小分子，去找出周遭的活性中心具有的特性，描绘出一个活性中心的样子 有时候，因为某些蛋白质很难有结晶(例如G-protein)， 当要做这类蛋白质的计画时候，就可以利用这些概念去执行 或是，意外发现某些分子有某方面特别好的活性，但是做生物的人， 还在努力的确定作用机制的时候，也可以由此切入 最後一部分： 这是目前电脑比较难介入的部份了... 因为甚麽都没有 主要还是得靠HTS 或是化学合成的 "平行合成"与"组合化学" 去做大规模，有系统的乱枪打鸟... 等到有一点眉目之後，电脑要进来就比较快一些 讲了这麽多，我没有提到相关的软体，如果有需要知道的，再来问我吧 不过，我有个很深刻的体会 因为我本身是做合成的，做电脑的人往往都会与做bench work的人有些冲突 做电脑的觉得做实验的没有逻辑性，无所本 但是做合成的觉得做电脑的人只会空想 这好像是个无解的问题 而且，做电脑的人可以往往不熟悉合成合成上得限制，设计出来的分子 可能要花非常大的功夫才能做到 （套具合成的人常说的话：拿剪刀跟胶水直接剪贴比较快!） 所以，这也可以说是这领域中的一个大学问 怎麽样让做电脑的跟做实验的人，有彼此信任的基础 在一个计画中是很重要的 不过一我对台湾现在的了解 台湾很少有团队是有包含这两种实验室的 一般老师做电脑，可能就不做合成 做合成的往往也不做电脑 很可惜 希望在以後可以看到有更多一起合作的团队！ 哈，没有甚麽整理，只是一些随手写写的东西，也感谢大家看完喔... XD --

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