来源:http://bit.ly/2jboQiq 话说十几年前，某天笔者被叫进公司的会议室，总公司派来一个据说有CIA背景， 曾经在台北、北京待过一段时间的极高层主持全亚洲区会议。一群白人叽叽喳喳地聊着英 文，突然这位ex-CIA讲了一句：「毛泽东说过『两条腿走路』...」。 我没听过有人引述这句话，对一个中文是母语的人来说，这句话乍听之下就像你妈常骂你 ：「没长脑袋」一样，浅显易懂，也不觉得有何特别之处。 「两条腿走路」咬文嚼字的说法可以是「双管齐下」或「齐头并进」。 可是两条腿走路时，交叉前进，互为帮衬的精神，是这些硬梆梆的成语无法充分体现的。 虽然「俚俗」能让听者乍闻印象深刻，但老祖宗的成语千锤百炼还是很难取代。 直到接触美国食品药品监督管理局（FDA）橘皮书，进而钻研新药的保护机制後， 觉得新药保护的两大护身符：专利（patent）跟专有（exclusivity）制度， 两者前仆後继，相辅相成，既不是「双管齐下」，也不是「独撑大梁」。 这种非常独特的保护制度无以名之，只能用这句「不是成语的成语」， 贴切地描述两大机制如何前呼後拥地拱着「新药」前进！ 专利保护创新 「药品」如同其他发明一样，只要符合「制程、机器、产品、事物总合」的专利标的 （subject matter）都可以申请专利保护。专利保护提供自申请日起，一般来说是廿年， 但是根据专利法（35 U.S.C.）§154（b）的「专利期调整」（PTA）及§156的「专利期延长」(PTE)，PTA促使 专利保护期限最短不少於十七年；PTE则是针对药品、生物制剂、医疗用品等，必须经过美 国食品药品管理局（FDA）审核的项目，给予额外的延长的专利保护期限。PTE的延长期限 有两个特别的限制：一、不超过五年；二、在开始计算PTE（即FDA批准该项目之日）时， 剩余专利期限（总计所有的PTA及PTE）不能超过十四年。PTA跟PTE都是让专利保障在原来 的期限外，视各种状况而得到适当的延长。其中PTE虽然在法条描述上强调的是「受限於法 规审核而造成延误..」，并未特别标明标的的属性，不过在法规文字及实际执行上，就是 针对FDA审核的药品、医疗用品、生物制剂等而给予的「特殊照顾」。因为跟其他专利标的 不同，药品除了申请专利保护外，还得经过FDA的严格审核。 在保护药品的「两条腿」之中，专利无疑地是非常重要的一足，制程、配方、原料， 任何一项在研发过程中泄漏天机，造成的损失可能是以亿元美金起跳！ 因为新药的开发旷日废时，且所费不赀。 根据大药厂Novartis的文宣说明：一个新药的开发，从实验室的筛选到一至三期的人体实 验，到最後阶段的新药批准，整个过程耗时约十到十五年（见下表）： 药品开发耗费不可思议天价，直接合理化了美国高不可攀的药价外， 也间接地促成另外「一条腿」：专有制的加入战局，来作为「增强」新药保护的机制。 简单地说：因为新药开发时间太长，成本太高，所以单独一个「专利」保护不足以让厂商 回收成本（时间成本、资金成本），必须加上「专有制」的保护，形成一个几乎「独占」 （monopoly）的市场，让新药厂商得以「勉强」回收其投资成本。为什麽这一段文字要打 上这麽多的引号，因为笔者自己也不信！！关於新药开发成本的估计，业界最常引用的是 位於麻州的塔夫兹大学（Tufts）「药品开发研究中心」所做的研究。该中心於2014年公布 的报告表示：开发「一种」新药的成本高达廿六亿美金。当然所有的药厂都连声赞同，垂 头丧气地跟外界「讨暖」： 你们这些药罐子看我们多可怜，多付些买药钱吧！ 专利保护力有未逮之处 事实真相呢？虽然本文探讨新药的保护机制时，不免涉及「专有」机制的推手：新药开发 的高昂成本，但毕竟不是探讨新药成本的专文，所以不会花太多篇幅申述。但一些有趣资 料可以供读者参考： 一、2013年，全球前十大药厂，除罗氏（Roche）的研发（R＆D）费用比行销费用 （sales ＆ marketing）稍微多一点外（皆为九亿多美金），其余九家都是行销费用高於 研发费用。最大药厂强生（Johnson & Johnson）的研发费用为8.2亿美金，而行销费用为 17.5亿美金； 二、据纽约时报2014的分析报导，塔夫兹大学的药品开发研究中心主要赞助者是制药工业 。其报告中详列的各项成本，一大部分是「资金成本」（cost of capital），进而推算成 「机会成本」。简单地说：当这笔钱不拿来做新药开发时，可以替药厂多挣多少钱，塔夫 兹中心将此种期望值（expectations）也转列为新药开发成本。 粗略了解新药成本後，读者可以了解为什麽新药开发厂商对於「专利」一条腿的保护， 深觉不足。另一条腿「专有制」的介入，就是要延长药厂享有的保护。在介绍什麽是「专 有制」（exclusivity）之前，先解释为什麽是「两条腿走路」，而不是浅显易懂的「双管 齐下」呢？前文提到过：专利的生效是自申请日起算廿年。新药在研发的过程中，随时可 以申请。如上文所提，新药自筛选成分开始至获得FDA批准，可能需耗时十数年，所以一种 最坏的可能是：当新药开发成功，并获得FDA批准上市时，也是该药专利即将到期日。专利 申请跟一般人常识认知不太一样的是：理论上可行的实验结果或预测事实（称为「纸上例 证」），就可以拿来申请专利，不一定要有实际的成品。但是申请者本身必须相信其实验 结果将如其申请书上所述一般，否则就会有「陈述不实」的问题。更重要的是：除非已实 际进行实验，不得谎称做过任何未曾从事的试验。这点在新药的申请专利过程很重要。为 了保护新药的成分、配方、制程的新颖性（novelty），也为了抢得新药发明的优先权 （priority），在实验室阶段就必须申请专利，而此时实验结果可能尚未完成，或效果未 经证实。如果此时不申请专利，可能配方一旦外泄，就会让竞争者捷足先登。可是如果在 实验初期就申请专利，可能历经两三年审核，拿到专利时，药品商品化尚遥遥无期。这是 为什麽对於「药品开发」的保护，不可能只有单一的专利那麽简单！ 何谓「专有保护」? 专利之外，新药开发有另一层的「保护」，称为「专有」（exclusivity）。 「专有制」一词带来的混淆，很难三言两语的澄清。探讨「专有制」的文献上出现几种不 同的涵意：资料专有（data exclusivity）、申请专有（filing exclusivity)、市场专有 （market exclusivity)，以及核批专有（approval exclusivity）。这几种名词字面上相 似，但执行及解释上却有很大出入： 1.资料专有：这是大部分FDA的相关法规所给予新药开发厂商的保护。 所谓「资料专有」是指：药厂在开发新药时，所做各项临床实验资料必须送交FDA批准， 以证明其「有效性」及「安全性」。这些资料在一定期间内专属开发厂商独有，其他学名 药厂（generic drug manufacturer）不得凭藉开发厂商所做的研究及数据，递送学名药的 申请文件； 2.申请专有：如果新药含某种新颖成分（New Chemical Entity, NCE）时， 为保障创新者的投资能顺利回收，禁止其他公司就NCE成分提出申请。 这不仅是保障原创者资料，市场其他药厂不能复制关於NCE的报告， 也禁止仿效者根据其自身的临床资料提出申请； 3.市场专有：「市场专有」跟「核批专有」在某种程度上，是互为表里。 FDA如果除了A药厂的X药之外，不得批可任何其他药厂的类似药品，其结果就是A厂X药的市 场专有（独占）。但「市场独占」（monopoly）并不是法规设计的本意。 法规设计的目的是「保护发明者投资大量金钱及时间所获得的『研究资料』」， 不禁止仿效者另外进行独立的临床实验」。除了特别的「孤儿药」（orphan drug）外， 「市场专有」并不常见；「市场独占」一词则从来没出现在任何法规上； 4.核批专有：这个中文名词乃笔者自创，法条原文为：「may not approve...」， 论者将其简称为「approval exclusivity」。在某些状况下，例如某药厂x产品的「专有期 」已届，但专利仍有效时，如果此时有学名药厂要仿效该x产品，而遭致某药厂的专利挑战 时，FDA会启动卅个月的「冻结核批」，以待两家药厂家的专利官司结果。 细分各类「专有保护」 「专有制」非常复杂，牵涉到法条繁多，依药品种类、用途不同，亦有不同「待遇」。 在药品分类上，依其分子量（molecular weight, 900 daltons）可粗略分为两种： 小分子 （small molecule）及大分子（large molecule）。 所谓的小分子药品，通常亦称之为「传统药品」，或是「化学制药」。 大分子药品则指涉「生物制药」：含疫苗、蛋白质药、过敏抗原、细胞制剂、血液制品及 相关基因治疗等。之所以必须在此班门弄斧，是因为专有保护的年限，会依药品种类的不 同或特殊考量而不同： 一、NCE专有保护： NCE（或称NME, new molecular entities）保护新开发药剂成分，五年之内不接受任何以 「相同」活性成分为主的药品提出申请。 a. 活性成分主要指「主司药品之生理或药理作用的分子或离子」 b. 这五年乃是最广泛的「申请专有」，也就是不接受任何以NCE为主的新药或学名药「申 请」 c. 其他新药或学名药可在NCE药核可四年後提出申请，但是FDA会俟五年届满才进行审查 d. 如果其他新药或学名药提出申请後四十五天内，原专有保护人提出「专利」诉讼， FDA将冻结其他新药或学名药许可，最长可达卅个月，以待专利诉讼结果。此举等於延长专 有保护期限。 二、新临床实验专有保护： 1938年通过Food, Drug and Cosmetics Act （FDCA）§505有三种新药申请 （marketing application）分类： a.新药申请New Drug Application（NDA）：含完整的人体临床实验数据，以证明其有效性 （efficacy）及安全性（safety） b.部分新药申请 §505(b)(2) Application: 虽视为「新药申请」，但部分依赖之前送交 FDA的实验报告，申请重点主要在「单剂剂量、药效强度、施用途径、药品型式及标签」等 c.简略新药申请Abbreviated New Drug Application (ANDA): 这个特别的英文简称ANDA就 是外界俗称的「学名药」（generics）。 所谓的新临床实验主要是指原有药厂针对已上市药剂，提出「更改配方、盐化合物、标示 、用量」等重要的补充（supplemental）报告 （非针对「药品吸收性」），而新报告对批准新药申请至关重要，此时为保护此类补充申 请，FDA将给予申请者三年的批准专有，亦即将不会核可其他药厂提出的§505(b)(2)申请 及「学名药」申请。所谓的新临床实验，虽然不是提出新的NCE，但新报告针对的改变也不 仅是名目上的变化，如某种药剂从入口後「即时释放」有效成分，改变成「延长释放」， 这对维持病人稳定状况至关重要。所以此项申请如果成功的话，将可以延长三年的保护期 限。在这三年保护期限内，其他厂家可以针对学名药ANDA送件，但FDA不会批准任何申请。 三、小儿用药专有保护： FDA为了鼓励药厂针对现有药剂是否适用未成年人进行研究， 特别在1997年根据法律规定：如果在FDA要求下，药厂能针对现有药剂进行针对未成年人口 而进行临床试验，为了保障其投入心血，将延长其现有之专有或专利保护（二择一）六个 月。此种保护将禁止对其他§505(b)(2)或ANDA申请批核。关於此项保护，唯一要求是在期 限内完成合乎规定的实验报告，并未要求实验结果一定须成功达成预定效果。 四、学名药专有保护： 美国国会1984年通过的「药价竞争及专利期限回补法」 （Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984）， 一般又称Hatch-Waxman Act（HWA），对於美国制药工业，甚至是全球的药品界， 都有举足轻重的影响！在一九八四年前，一般来说，厂牌药品（branded drugs） 大约有百分之卅五须面对学名药的竞争，但是在通过HWA後，根据FDA的统计，百分之八十 的原厂药品都有相对竞争的学名药。学名药平均比原厂药便宜百分之卅。曾经有实验将两 组帕金森症病人分别施予注射药剂。A组病人被告知其针剂为原厂药，B组病人告知其针剂 为学名药。注射後比较效果，A组病人平均有28％较佳的治疗效果。但真相是两组病人其实 接受注射的都是生理食盐水。此实验证明：民众心理普遍存在对原厂药的一种信任迷思， 而这种心理作用对「原厂药效」有很强的催化作用。 HWA一方面协助原创药厂获得PTE（专利延长）， 另一方面则助学名药厂取得以下几种「便利」： a.第一个提出完整ANDA申请的厂商，得享有一百八十天的「核批专有」。 FDA在一百八十天内，不得批可後续提出的ANDA。学名药厂不需要自行提出关於药品的安全 及效力的临床实验数据。他们只须证明其产品与原厂品牌药可以达到「生物等效性」 （bioequivalence），也就是说：两种药品之主成分NCE可以达到相同的血中浓度， 即可推断两者可以达到同等疗效 b.一百八十天的专有保护期，自药品正式市场销售起算ANDA只能在原厂药没有专利或专利 届期情况下，才能提出 c.ANDA厂可以在原厂NCE五年专有保护期届满四年时，提出申请，但必须证明原厂在 「橘皮书」上所列之专利并未遭到侵犯（称为para. IV cert.） d.原厂能证明其专利受到侵犯，并在ANDA提出para. IV cert.後四十五天内，提出专利诉 讼，则FDA可以冻结学名药许可，最长可达卅个月。此举将使原厂原有之专有保护期限从五 年延长至七年半。由此更可见：专利保护对新药之作用极大，其与「专有保护期」相辅相 成，两者接力作用 五、孤儿药专有保护： 1983年通过的孤儿药法（Orphan Drug Act)，将「孤儿药」界定为「某种药物或生物制剂 （统称『药物』）所针对治疗之疾病国内患病人口不超过廿万；或该疾病虽超过廿万人口 ，但药厂投资在开发及国内行销上的成本，无法合理期待依赖国内销售而回收」。「孤儿 药」乃针对「孤儿疾病」（又称「rare disease」，稀有疾病）或无法藉由国内销售回收 成本之药物或试剂。FDA对孤儿药的专有保护是直接的市场专有，也就是针对同一种疾病， FDA不会批准其他新药（§505(b)(1)）、部分新药（§505(b)(2)）或ANDA学名药。FDA一 旦认定某种疾病为「孤儿疾病」，则厂商开发的「孤儿药」自批准日起，享有七年的市场 专有保护。但FDA保留三种例外状况： a.如果生产厂商无法保证患者能取得该药物（availability） b.如果厂商同意其他药厂针对该疾病生产药品（agreement） c.如果其他厂商之药品能证明有较佳的临床药效（clinical superiority) 关於第三点「例外」，由於华府的联邦法院在2014年时， 判决孤儿药法只承认前述两点「例外」，判定FDA不得依clinical superiority再核准其他 厂商同类型药品申请，所以目前孤儿药核可的例外适用标准究竟为何，尚有争议！ 六、生物制剂专有保护： 生物制剂（或制品，biologics）简单地说： 就是取自「自然来源」（natural resources，含人体、动物及微生物）的医疗制品。 虽然听起来有点「简陋」，但这是FDA的官式回答。目前的生物制剂分别规范於FDCA及 Public Health Service Act (PHSA, 1944)两套法律之下。2010通过的Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA)厚达两万页，里面含一个鼎鼎有名的Patient Protection and Affordable Care Act (俗称ObamaCare)，这里面藏了一个玄机：根据FDA 於2016年公布的方针：於2020年後，所有依据FDCA批可（或待批）的生物制剂，将通通归 纳在PHSA的规范之下。生物制剂将以核发执照（license）取代之前的行销申请 （marketing application），也就是以前的NDA新药申请，如果在2020前无法通过新药上 市审核，将改为生物制品执照申请Biologic License Application (BLA) 。 BPCIA给予生物制品12年的专有保护。这十二年的保护因为是新创的制度，FDA一直在颁发 暂行性解释（draft guidance）有几件事值得关切： a.有论者以为：十二年中，前四年为资料专有保护，後八年为许可专有。也就是跟目前NDA 一样，前四年为资料专有，任何厂商不得利用原开发厂之临床实验资料。如果在四年後， 原厂专利到期（或无专利保护），仿效厂可以递件（505(b)(2) or ANDA），但FDA不会进 行审批（许可专有） b.这个议题在太平洋贸易夥伴（TPP）谈判中，一直是个很棘手的问题。澳洲表达强烈反对 （人口稀少国大概没有一个愿意接受这麽长时间的外国药厂宰制），强调「五年」是他们 能容忍的最长保护期限，否则不惜退出谈判。欧巴马在2015年预算案中，一度提出「八年 」的折衷方案，但也仅止於纸上谈兵。随着美国政治局势改变，TPP已成过眼云烟，此议题 是否会再度发烧，且拭目以待。 「专利」或「专有」？ 「专利」或「专有」都是对药品生产者的保护。两者互为倚仗，但很难说是双管齐下或并 肩作战。这是为什麽笔者每思及药品保护时，总是想到当年听到的那句「两条腿走路」。 药品开发过程中及上市後，未必同时有两种保护，但最佳策略绝对是两种保护都要有：没 有专利保护，药品创新技术将危在旦夕；没有专有保护，市场等於拱手让人。别忘了「专 利」在延长NDA专有保护上的临门一脚，可以让原本五年的市场专有，延长为七年半。而专 有保护虽然号称五年，其实FDA审核後续新药许可时间往往会再延宕一两年，所以新药开发 实际享有的「独占」（这是法规造成的效果，不是法规的原始目的）年限，前後接近廿年 ，这对药厂钜额投资不啻是个很大的诱因及回馈！虽然从经济学及消费者保护角度上来说 ，药厂作为是不是公平，是不是涉及暴利，非本篇文章重点，甚至可能也不是小国寡民如 台湾者能够有太多置喙余地。Gilead的C肝新药目前是全球数亿患者的救星，每天一千美金 的药费让人瞠目结舌外，更多的是心痛。 --

※ 发信站: 批踢踢实业坊(ptt.cc), 来自: 203.145.192.234 ※ 文章网址: https://webptt.com/cn.aspx?n=bbs/Patent/M.1483578496.A.2E7.html