※ [本文转录自 NTUmed91 看板] 作者: shihs (med 91) 看板: NTUmed91 标题: 给台大学生的信(1) 黑猩猩基因体序列初稿揭晓 谢丰舟 时间: Wed Oct 12 13:33:38 2005 给台大学生的信(1) 黑猩猩基因体序列初稿揭晓 谢丰舟 九月一日，Nature杂志刊登了黑猩猩（chimpanzee）基因体序列初稿。虽然黑 猩猩不是重要的经济动物，但黑猩猩的基因体序列却是可以让我们了解人之所以 为人（humanness）的一面镜子。 　　长久以来，人类对於黑猩猩有二个谜思：一个来自珍古德女士（Jane Goodall），一个来自“98”这个数目字。 珍古德报导了荒野中黑猩猩的社会行为 ，她发现黑猩猩的社群中居然也有谋杀，吃同类，有组织的暴力互斗。透过国家 地理杂志的广泛报导，震惊了世人。“98”则是指人类的DNA有高达98％与黑猩猩 相似。这两个现象加在一起，是否暗示人类，就像他演化上的近亲，也不过是会 谋杀同类的恶棍。 　　然而，我们人类的演化上的另一近亲---侏儒黑猩猩（bonobo or pygmy chimp）却与黑猩猩截然不同。侏儒黑猩猩的雄性不如黑猩猩强大凶悍，侏儒黑 猩猩的社群是女性主导。他们会分享食物，对彼此的纷争也有一套和平解决的方 式，更特别的是“性”在侏儒黑猩猩社群中的无所不在。 　　人类愈文明，就愈急切地想了解人之所以为人（humanness）。尤其看到我 们的演化近亲---黑猩猩和侏儒黑猩猩竟然有如此不同的社会行为，更使困惑的人 类急於一探究竟。黑猩猩基因体序列初稿也因此引起极大的重视，让Nature杂志 以封面及数十页篇幅来报导。 　　黑猩猩基因体序列显示，他们与人类之间有1.23％的硷基是不同的，也就是 有3千5百万个硷基互异。此外还有5百万个插入或遗失区段（insertion or deletion, indel）。最令人惊异的是，从6百万年前人类与黑猩猩分歧之後，有2.7 ％的基因体发生了插入或遗失（indel），人类与黑猩猩的蛋白质，平均只差两个 氨基酸，而有29％的蛋白质完全相同。 　　黑猩猩基因体初稿，让原本期待，经由比较它与人类基因体的差异，来看出 人与黑猩猩之所以不同的学者大失所望。人类与黑猩猩基因体的硷基序列确实只 有1.23% 的差异。然而，这1.23％的硷基变化，绝大部份看不出来有什麽显着的 生物学意义，因此要由基因体的差异，来解释人类特有的「头壳容积大」，「双 足走路」以及「进步的脑部演化」并不容易。以人类与黑猩猩分歧的时间，只有 6百万年来看，也许只要有几个影响深远的基因突变，就足以导致人与黑猩猩之 间的钜大差别。 　　传统上，学者认为天择的运作是在蛋白质层面。蛋白质转录区（protein- coding region）之硷基变化可分两大类─同名变化（不会引起氨基酸改变， Synonymous changes）与异名变化（会引起氨基酸改变non-synonymous changes）。一般而言，一个蛋白质转录区若演化速率低则异名变化的速率（KA ）会远低於同名变化的速率（KS），以致KA／KS远小於1。相反地，一个蛋白 质基因若演化速率快，则KA／KS会接近1或更大。 　　比较人类与黑猩猩基因体中的13,454个基因，平均的KA／KS只有0.23，这 是人与大鼠之间（0.13）的二倍，值得注意的是KA／KS＝0.23与人类之间的变异 （～0.20～0.23）相若。此点显示，人类演化中有利的突变所占的比率比以前估 计者为低。学者发现，有585个基因其KA比non-coding sequence（KI）为高，其 中KA／KI最高的基因包括glycophorin C, granulysin, protamine及semenogelin等 与免疫和生殖有关者。 　　学者发现在人与黑猩猩之间，与神经有关的基因（neural gene），整体而言 ，其平均的KA／KS与不在脑部表现的基因相相去不远，意即人类脑部的基因并 没有加速演化的现象。KA／KS最高的50个基因之中，并没有几个具有已知的脑 相关功能。不过最新的研究显示，KA／KS名列前矛的基因确与脑部的发育和功 能有关。这些矛盾的现象，也许可以用以下的解释来解套：有一小部份的神经基 因是正向天择的标的，不过神经基因整体而言，是在负向天择的控制之下，因为 他们突变会损害脑功能而不利於生存与繁衍。 　　事实上，对人类与黑猩猩基因体差异，大段区段性复制（segmental duplication）的影响，大於单一硷基的取代（single-base-pair substitution）。 前者为2.7%，後者只有1.2％。在600万年前，人类与黑猩猩分歧之後，大约每百 万年有4～5Mb的复制发生。这种基因体的改变，导致两个种属之间基因表现不 同。学者发现，新发生的复制（de novo duplication）对种属之间的差异贡献最 大，其次为先祖复制的流失（deletion of ancestral duplication），而大约只有10 ％的区段性复制与gene conversion有关。比较人类与黑猩猩，在分歧之後所发 生的区段性复制；人类复制区段的33％在黑猩猩并不存在，也就是人类复制区段 的33％是人类特有（human-specific）。相较之下，黑猩猩复制区段只有17％是 黑猩猩特有（chimpanzee- specific）。有趣的是，在人类特有的复制区段中， 近半的基因的表现与黑猩猩不同，而且几乎7％都是向上调控。 　　在Y染色体的演化方面，黑猩猩基因体也提供了新的线索。过去认为Y染色体 的基因会因无法互换（recombination）而消失。学者比对Y染色体X─退化区(X- degenerate)上的16个基因，结果人类的全数保存，但黑猩猩则只剩11个。因此 在黑猩猩，Y染色体的退化远比人类明显，而人类的Y染色体，似乎真的能够克服 演化的逆流，在600万年的历史中没有流失任何一个基因。 　　人类最关心的课题其实还是到底什麽使我们演化成人类？长久以来对於人类 特徵（humanness traits）的演化有三种假说。 第一、蛋白质演化说： 　　过去认为天择主要是透过蛋白质的改变。我们检视KA／KS＞1的基因，其中 大部份似乎与人类的特徵（humanness）没什麽关联。事实上，与脑部功能和神 经细胞活性有关的基因，其KA／KS在平均值以下。如前所述，KA／KS高的基因 大部份与宿主--病原互动，免疫及生殖有关。在大鼠、小鼠、哺乳类皆然。如此 看来，蛋白质的演化似乎不是humanness的主要来源。不过也不能这麽早下结论 。我们必须记住的是，KA／KS这个指标，在氨基酸取代一再发生的情况，比较 会有所变化。与免疫力和生殖有关的基因最会有这类的变化。因此，KA／KS值 的变化也大。不过一个基因虽然只发生些微改变，却因为这个改变对生存至为有 利，导致所谓“selective sweep”（通吃性天择）。这样的基因其KA／KS就看不 出明显的变化。与例来说，高度保留的FOXP2蛋白（一个基因转录因子）只有二 个氨基酸发生改变，却可能就此让人类具有说话（speech）的能力。前面提到 基因体中的indel( insertion or deletion)及duplication对於蛋白质的演化仍待探讨 。 第二、“less is more”说： 　　此说认为人类藉着失去某些先祖猿类（prototype apes）的性状，而获得 humanness。例如，相较於黑猩猩，人类缺少体毛，成人後保留某些年幼时的特 徵，以及颅骨的扩大。此类失去功能（loss-of-function）的变化，可由氨基酸的 异名取代，indel，coding region或整个基因的流失而造成。与黑猩猩的基因体仔 细比对，我们可以发现人类有53个基因在coding region 发生了破坏性的indel， 而这些基因都有人类重要的性状有关。由此看来，indel可能是影响人类与黑猩猩 之间性状差异的重要因素，特别是indel也可以透过对蛋白质及基因调控的影响来 造成演化。 第三、“基因调控”说： 　　此说由来已久，但却最难检验是否存在。因为过去我们对基因调控区的认识 ，大部份来自与相隔甚远的种属（如鸡）的比对。不过现在与人类演化距离比较 相近的种属，其基因体定序工作将会陆续完成，包括黑猩猩Cold World Monkey ……等，将会让我们对「基因调控区」有较深入的了解。再加上微阵列晶片这些 工具，让我们可以探讨大规模的基因表现。两者相加（基因调控区的确认及其基 因表现），可望让我们对基因调控对演化的影响有进一步的了解。 　　黑猩猩基因体序列初稿揭晓，可以说是让我们对“humanness”的探讨，踏出 了重要的一小步。不意外的是，它带来的问题远多於它给我们的答案。毕竟这部 初稿只是一只成年雄性黑猩猩，名为Clint，的基因体序列。我们必须再收集更多 黑猩猩的基因体序列，才能比对出，什麽是黑猩猩特有的遗传变异（genetic variation），也才能看出黑猩猩与人类基因体的真正差异。当然人类演化上其他 近邻如Macaque, Old World Monkey的基因体序列也有助於此一工作的达成。也 许再个30～50年，人类对“humanness”才会有真正的了解。 期望台湾大学在这个历史性的挑战中，别再缺席。 --

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