骨质疏松症之成因 高雄荣总 新陈代谢科 主治医师 林兴中 台湾医界 1995；38: 34-38 (一) 前言: 要了解骨质疏松症之成因，必须先对骨骼之代谢过程充份了解。人体之骨骼终身都在 不停的进行『换旧更新』称为"bone remodeling"（每年约25%之trabeculae及2~3%之cortical bone被换）如此除了能修补微小创伤以外，尚能使骨骼维持机械性之完整性，以便能承 受更多压力。Bone remodeling简单来说包涵骨骼之溶蚀作用 (bone resorption),及随之而来 之骨骼生成作用 (bone formation)。Bone formation包括新骨质(bone matrix)形成及其後之骨 矿质化(mineralization)。 Bone remodeling之所以能顺利进行，有赖於骨骼中二种不同之 族群细胞通力合作才行。这二种细胞为负责骨骼溶蚀作用之『破骨细胞』(osteoclast)及 负责骨形成作用之『造骨细胞』(osteoblast)。这二种细胞间之协调如果出现失衡现象， 将导致骨remodeling之失衡，而出现临床上常见之骨质流失(bone resorption大於bone formation) 或较罕见之骨质异常增加（bone formation大於bone resorption)。 (二) 骨骼细胞之介绍： 1. 破骨细胞(osteoclast=OC)： 破骨细胞之来源为骨髓内之单核细胞，经过活性维生素D3及一些细胞介质 (cytokines)如 IL-1， IL-6，TGF-a，TNF等之刺激分化成osteoclast之前身(precursors) ，再互召集(recruitment)及融合(fusion)而成，因此它是一种含有多核之巨大细胞 (giant cells)，正常时大小直径约20mm至50mm，含1至5个核，在活性加强时(如在 PTH刺激下)可拥有20以上之nuclei。当进行溶蚀作用时会形成一不规则之边缘，内 含氢离子帮浦(proton pump)， 把H+打出细胞外，使外在环境处於酸性状态下， 以利其 所释放之酵素(acid phosphatase，proteases及其他 lysosomal酵素) 对骨骼进行 resorption。成熟之OC 受IL-1， IL-6，TGF-a，TNF，lymphotoxin，PTH，及PTH-rP 之刺激，因此在一些会分泌以上物质之良性或恶性疾病中，会因骨溶蚀作用之增 强而使骨质大量流失，产生骨质疏松症，严重者亦因钙离子大量从骨质中释放出 来而引致高血钙之产生。至於抑制OC之物质包括： 抑钙素(calcitonin)：不止直接抑制成熟OC之活性，亦能抑制其precursors之溶合。 内皮素(endothelin-1)：内皮素能抑制OC之活性及其活动力(motility)。 雌激素(estrogen)：OC之核内含有E2之接受器，可能对OC之recruitment及fusion产生抑 制作用。此外，它亦可作用在osteoblasts (OB)上使其释出transforming growth factor-b(TGF-b)。TGF-b可抑制OC整个分化过程(differentiation)。同时TGF-b亦对 OB 产生刺激作用，因此E2对骨质之正负平衡产生极其重要之影响。这也是为什麽女 性在正常或异常停经状况下，因缺乏E2而使骨质大量流失因而较易出现骨质疏松 症之原因。 其它如PGE2， interferon-g， amylin等。 2. 造骨细胞(osteoblast=OB)： OB之来源为骨髓中之stromal cell precursors它们的特点为：(1)分泌 alkaline phosphatase ，bone Gla protein (BGP，Osteocalcin) ，大量 type 1 collagen，及其他 matrix proteins (如osteonectin， osteopontin) 。(2)合成matrix。(3)受多种激素 ， 生长因子及Fluoride 影响 (一般来说，它受 PTH， PGE2， T3， T4， TGF-b， 1,25(OH)2D3 刺激， 而受corticosteroids抑制，但在不同情况下，OB之反应回异， 例如 PTH如以周期性 (cyclic) 之给与则对OB产生刺激作用，反之如以连续性 (continuous)之方式给与则 反而对OB产生抑制作用(例如在 primary hyperparathyroisdism时)， 虽然 OB 含有性 激素之接受器，且一些 in vitro 实验发现 sex steroids 可以刺激 OB 产生TGF-b 及 collagen， 但其在人体之真正效应目前尚 未完全明了。 此外 OB细胞本身尚能合成 并分泌一些生长因子，包括 PDGF， IGFs，TGF-b 及 endothelin-1等， 它们可能对 OB本身产生 autocrine effect。(4)OB之 细胞形态随着造骨过程之进展而改变，例如 其前身(pre-osteoblasts)之核较大较圆 高约7mm，当造骨进行後，其核会愈来愈平， 到最後呈1mm之高度而失去活性。 OB也参与骨质之『矿化』过程，它分泌之 alkaline phosphatase可与 1,25(OH)2D3 相互使 Ca++与 PO4-3形成amorphous calcium phosphate 及其後之calcium hydroxyapatite【Ca10(PO4)6(OH)2】 。此外它分泌之 matrix proteins (90%以上为 type I collagen 及其它 non-collagenous 蛋白如 BGP ， osteonectin ，osteopontin等)对 骨矿化过程也扮有重要角色。 (三) Bone modeling： 在骨骼生长过程中 (child & aldolescent)，为了增加骨质，骨径 (diameter) 及维持骨 骼之外形 (shape， model)，造骨细胞或破骨细胞各自在骨骼之不同面分别合成或 移去骨质，(此时二 种细胞间是不必coupling)，这种 modeling 可以发生在 periosteal， endocortical 及 trabeculae surface 上。一般来说，当骨骼受到某种机械性 压力时， 如果 压力强度 达到某一 threshold(setpoint)【大於或等於引起骨折压力 (约16000psi)之1/12者】或以 上时， 则 modeling 过程会被激化，使骨骼变得更强 硬，因此在骨骼未成熟时，有 效的运动可以增加『骨本』，但是当骨骼已成熟 後，运动只能防止骨质之流失， 对骨质之增加，不如年青时明显。 (四) Bone remodeling之过程： 1. Bone resorption： 骨骼之溶蚀过程：起始可能由骨骼中之微小骨折处(microfractures)或覆盖在 骨表面上之 lining cells 释放出一些生长因子，引起破骨细胞之召集前来，并互相融合而成多核之 成熟破骨细胞(OC)，此时期称为活化期 (activation phase)，此时 lining cells 须 先行撤退消失（其机转不明，但可能与 mechanical stress或 local factors有关） ，使OC 能直接与骨质(matrix)接触。OC利用其细胞膜表面上之 integrins 与骨 质接合，在二端接合之间 OC之ruffled border (细胞膜摺叠而形成不规则边缘 之部份)被 隔离并开始对骨matrix产生溶蚀作用，包括经 proton pump 制造一 个酸性环境让其所释出之酵素如 acid phosphatase，collagenase ，其他 lysosomal enzymes 及 proteases等，对骨 matrix 及 organic matrix 作消化作用 (digestion)，称为 resorption phase，此过程持续约一至二星期。 值得注意的是 ，在 resorption 之地方，随着骨溶蚀之深度(depth)出现三种不同形态之细胞 ，在 resorption之早期及较上层位置主要出现的是含有多核之osteoclasts，此 时之溶骨作用最强，在较深层之地方，则 OC 消失，而代之以较小之单核 细胞 (monoclear cells)，这些细胞之来源及功能目前仍不甚明了，但此时之 骨溶蚀 作用仍在进行，只是速率较慢，在最低层之地方resorption停止，此 处之细胞则被 pre-osteoblasts 所取代，并开始作 bone formation 此时期称为 reversal phase。 2. Bone formation： 在 resorption 之後紧接着骨形成之过程，称为 coupling process，其机转至今未明，可能与 TGF-II 或 TGF-b 有关（二者为 osteoblast 所分泌，并且存在 matrix 内，一旦 bone resorption後，它们释出并刺激OB之 分化及集合）。Mundy等人即提出与 TGF-b 模式，当然其它因子可能也经 相似模式而诱发 coupling 之发生。简言之，即存在骨质中之 TGF-b，因与其 结合蛋白结合，因此当 osteoclast 对骨质产生溶蚀作用时，并不会被破坏。 一旦当其释放於骨质之外时，由於周围环境之 pH 改变(升高了)，对 TGF-b 与其结合蛋白分离，使自由状态之 TGF-b 释出一方面抑制了 osteoclast 之作 用，另一方面刺激 osteoclast 之召集，因而 bone formation 接着发生。OB 制 造出 new bone matrix (osteoid)，经过25~35天後，发生骨矿化作用而形成新 骨，此时 OB 之核变为扁平而形成覆盖於骨表面之 lining cells (resting phase) ，也有一部份 OB 陷在 bone matrix 中成为 osteocyte ，随着新骨质之形成及 矿化，OB 之细胞形态也逐渐改变 (如前述)。由於老化之关系，OB 之数目 及活性较低，故骨质会因老化而减少。此外，机械性之刺激 (mechanical stimulation) 也是诱发 coupling process 之一个重要因素。因此，immobilization (包括卧床或无负重状态)会导致骨质之减少。当然如果 trabeculae 与 traeculae 之间之 connections 消失了，也会使失联的 trabeculae 骨质流失，原因在於 负重力无法有效的达到已断裂之 trabeculae 处。 整个 remodeling 过程在 cortical bone 约为90天，在 trabeculae bone 约为150天。而这些与 remodeling 有关之细胞，【包括 OC，reversal cells，及 OB 组合成一个 bone remodeling unit 或 basic multicellular unit(BMU)】。据研究显示，与骨髓 (marrow)部位接触 之骨骼 (例如 trabeculae 及 endocortical surfaces)其 remodeling 的结果往往为 『骨质负平衡』，每年骨质之损失在成年人约为0.75%，因此随着年龄之增 加，骨质腔愈宽而骨质愈少。如果因骨折而卧床的话 (Disuse)，trabeculae 骨质之流失极快，病人可以在二个月内流失40%之骨质(约较正常时高出 250倍)，因此在trabeculae含量较高之地方(如spines，distal radius，femoral neck)较易发生骨质疏松症及骨折。 (五) 骨质减少(Osteopenia)： 骨质之减少主要是因为 (1)骨骼生长或modeling时所增加之骨质较正常缓慢，及/或 (2)骨 骼在 remodeling 时流失过多之骨质之故。以往认为影响骨质之因子 (如 hormones ， cytokines，drug etc)主要是直接作用在 osteoblasts 或 osteoclasts上，近来 由於对骨骼生物学之了解，尚发现这些因子亦可因改变 modeling 或 remodeling 之 setpoints 而影响骨质之改变。例如雌激素 (estrogens) 使 setpoints下降，而 corticosteroids 则使其上升， 因此在缺乏雌激素 (例如 Tuner's syndrome) 或 corticosteroids 过高时 (Cushing's syndrome)，均会使骨 质减少。先天性 setpoints 较常人高之病人也易出现骨质减少之情形 (例如 osteogenesis imperfecta， juvenile idiopathic osteoporosis)。生长激素，一些 IGF 及 cyclic PTH 经由使 setpoint 下降而增加骨质 (如在正常生长阶段或 gigantism 时)。反之，在 osteoporosis 及 familial vitamin-D-refractory rickets 之病人，由 於其 remodeling 被压抑而产生骨质增加之现象。 (六) 骨质疏松症(Osteoporosis)引致之骨折： 骨折 (frature) 是骨质减少 (osteopenia，low bone desity) 临床上常见而严重之 并发症相似於高血压与中风，高血脂症与心肌梗塞一样，骨质疏松本身虽 非引起骨折 唯一及必须因子，但无可否认它却是扮演着十分重要之角色， 而且它是可以预防及治疗的。临床上引致骨 折之病理原因如下图所示： 由上图可以看出，引起骨折之原因，除了骨质低以外，尚加上创伤 (trauma) 才行。创伤之力量必须大於骨质之强度才会引起骨折，而骨骼之强度又与 骨质密度有关。因此较低之骨质密度在正常骨骼压力下也可能出现骨折。 但是，人体对跌倒创伤之保护作用也扮演相当重要之角色，例如老人家反 应差，加上因老化导致男性激素之减少而使肌肉萎缩及失去协调力，加上 视力不良及可能服用影响判断及反应力之药物，一旦跌倒，骨骼所受之压 力极大，因此，老年人较易发生骨折。骨质之密度高低，也是造成骨折之 重要因素。1987年，Nordin提出『骨折阀值』(Fracture threshold)之观念： 骨质如果在正常年轻成人之平均值二个标准差以下，则 甚易产生骨折。 1982年 Riggs 亦发现如果骨质在阀值以上，骨折不易发生，1989年，Hui 提 出如果骨质下降一个标准差，则其骨折之危险度上升2倍，由此可见骨质密 度对骨折之影响甚巨。而骨质密度是由二个因素来决定：第一个是其尖峰 骨质(peak bone mass)之高低，另一个是其骨直流失速度之快慢。人类骨骼 密度随着生长发育而增加，其尖峰约在20~35岁间并且受到遗传基因之控制 ，因此有骨质疏松症之家族史者，较易发生 osteoporosis，此外，如前所述 ，适度之负重运动，在骨骼之生长期是骨质增加之重要因素 。其他如营养 状况，包括足够之钙质及养份，在骨骼之成长期中也扮演重要之角色（特 别在puberty前）。 除了peak bone mass(骨本)以外，骨质流失速度之快慢也 是决定骨质密度之要素。在 bone remodeling 之任何过程中如果受到干扰， 将使 resorption 大於 formation 而产生骨质流失。骨质流失之速率男女有异。 由於老化使OB之功能下降，故骨质将因老化而每年下降0.75%。这在男女 并无差别，此种因老化而减少之骨质速度慢，称为 slow loss，但在女性， 一旦缺乏女性雌激素（例如自然停经，早发性停经，手术切除卵巢，过量 运动或严重压力下所致之无月经症，神经性厌食症及高泌乳激素症等）均 会使 osteoclasts 之活性大增而增加 resorption 之深度，使 trabeculae bone 加速 破孔并断裂，断裂後之 trabeculae bone 更不易产生 new bone，故 trabeculae 之间分隔愈远，connectivity愈差，更不易承受压力而产生骨折。这种缺乏雌 激素所致之骨质流失，速率甚快，每年约为 3~6% 甚至更高，称为 rapid bone loss。近年来发现 osteoclast 及 osteoblast 均含有雌激素之接受器，E2 除了促进 OC 之活性外，尚可影响 OB 或其他单核细胞或 stromal 细胞内 cytokines 之分泌，例如使 TGF-b上升，IL-1，IL-6 及 PGE2下降。TGF-b 可抑制 OC 之召集及分化，而 IL-1，IL-6 及 PGE2 则促进其作用活性。 此外，E2 尚促进systemic 之 PTH 及calcitonin之活性，故其对骨质密度之 影响是相当复杂的，而其 net effect 为防止骨质之快速流失。 （七）临床上骨质疏松症之分类及其致病之机转： 一般来说，骨质疏松症大致分为『原发性』(primary)及『次发性』(secondary) 二类。『临床上以原发性骨质疏松症』最常见，并次分为： 1. 第一型 (停经後) 骨质疏松症 (Type I，Postmenopausal)：主要见於女性 ，发病机转主要因停经所致女性贺尔蒙缺乏所导致之骨质大量流失 (每年约下降3~6%甚至更高)。因正常时动情激素能刺激『造骨细胞』 (osteoblast) 产生细胞介质，一方面抑制『破骨细胞』(osteoclast)之活性 ，令一方面刺激『造骨细胞』以使骨质维持平衡状态。一旦缺乏女性 激素，则骨质大量流失，钙离子从骨中大量释出，压抑了副甲状腺浓 度，引致活性维生素D合成减少，故减低了钙离子在胃肠道之吸收， 导致钙离子『负平衡』，加速骨质疏松症之发生。 2. 第二型 (老年性 )骨质疏松症 (Type II，Senile)：男女皆可发生。发病机 转主要因老人之活性维生素D合成降低，致使胃肠道钙离子之吸收下 降，血钙偏低而导致副甲状腺分泌增加，以致『破骨细胞』之活性增 加。此外老人之『造骨细胞』之功能亦下降，因而骨质随年龄老化而 逐渐流失(约每年下降0.5~1%)。 至於『次发性骨质疏松症』则可见於任何年龄层之男性或女性，引致 骨质疏松症之情况或疾病，包括一些 (1) 内分泌疾病如库欣氏症候群 、 性腺功能过低、厌食症、甲状腺或甲状腺功能亢进、糖尿病、肢 端肥大症及高泌乳激素血症等；(2) 药物之使用；(3) 某些遗传性疾病 ；(4) 其他如胃肠疾病、慢性肺病及肝病、多发性骨髓瘤、类风湿性 关节炎、饮酒过量、营养不良、癌症、怀孕、溶血性或地中海型贫 血，血色沉着病、类淀粉沉着病等。这些疾病引起骨质疏松之原因 或因营养不良，钙吸收不良或钙排泄增加或因激素如 PTH, T3, T4 促进 bone remodeling 之 frequency，或因性激素之缺乏而引致骨质 疏松症。其中 glucocorticoid 之因素值得一提，特别在中南部一带， 因使用类固醇 (美国仙丹) 而产生 osteoporosis 之病人不少，其致 病机转包括：(1) 抑制钙在肠道之吸收 (2) 减少血中雌激素之浓度 (3) 促进钙在肾脏之流失。综合以上三点，它使血钙偏低，故刺激 PTH 之分泌 (secondary hyperparathyroidism) 而使 bone remodeling 之频率 (frequency) 增加。此外，(4) 它尚抑制 osteoblast 之成熟及造骨能力， 因而减少每次 remodeling 时新骨之合成。总括来说，它促使 resorption rate 增加而却使 bone formation 减低，故骨质快速流失。(较之单纯之 primary hyperparathyroidism更易使骨质流失)。 （八）危险因子： 有人将骨质疏松症之危险因子归类如下： 1. 种族：白人及亚洲人较黑人有较低之骨质密度，易患骨质疏松症。 2. 生活型态：包括抽烟、酗酒、咖啡因过量、缺少运动或运动 过量者。 3. 性别、年龄及体质：女性因骨质密度较男性低，又因停经後骨质 大量流失，加上平均寿命较长，故患骨质疏松症为男性之6至8倍 。此外，年龄愈大、未产妇、初经较晚、体型瘦小、危险性也 愈高。 4. 遗传体质：有骨质疏松症之家族病史者。 5. 性腺功能不足：男性患有性腺功能不足或女性不论自然性，或 因手术性所致之早发性停经者。 6. 药物：如长期使用利尿剂、抗癫蕑药、类固醇、甲状腺素、 四环素、肝素、化学疗法、锂盐、cyclosporin，GnRH 作用剂 或拮抗剂及含铝之抗酸剂等。 参考资料： 1. 林兴中: 骨质疏松症.嘉义医讯 1993;15:10-15. 2. 林兴中: 骨质疏松症之最近进展.台湾医界 1994;37卷第三期:209-212. 3. 林兴中, Takahashi K, Ghatei MA, et al. :Presence of endothelin immunoreactivity in human osteoblast cell in culture medium. 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