http://www.ceci.org.tw/book/56/ch56_6.htm 一、前 言 「冷冻真空乾燥技术」( Freeze drying or Lyophilization )目前广泛应用於农业(花卉 之真空冷却，蔬菜之真空冷却)、食品工业(真空包装，生肉之真空冷冻，鱼肉之真空冷冻 ，速食品之真空乾燥)、医疗工业(贺尔蒙冻结乾燥，抗生素冷冻乾燥，血液制剂冷冻乾燥 ，检查用药剂冷冻乾燥，维他命剂冷冻乾燥，血清冷冻乾燥)、纺织工业(矿纤维溶液之脱 水乾燥)、土木建筑业(真空水泥施工法之脱水乾燥，木材之脱水乾燥)、化学工业(细末化 学剂之脱水乾燥) 动物标本剥制、珍贵浸水书籍文件及泡水的考古木质之复原等。由於冷 冻真空乾燥对於提高一些化学、物理、生物性不稳定的药物制剂的稳定性是一种非常有效 的方法，有些药品的水溶液不太安定，加热又容易破坏药品结构，以此方式所生产的药品 既可顾及药效、安全性，并可增长其保存年限。 冷冻真空乾燥是一种连续性的制程，在此制程中产品或物料内的水份先被冻结至一适当低 温後，再於一高度真空的腔体中，在低温度、低压力之环境条件下，产品或物料内的水份 将直接由固体（冰）不经液体状态而变为气体後再被排除。上述过程是由三个分开、单独 进行但却有相互关连之程序所组成，分别为：1.冻结过程。2.昇华（SUBLIMATION）或初 级乾燥过程。3.脱附（DESORPTION）或二级乾燥过程。其优点为：(1)在常温或低温下进 行保鲜或乾燥，(2)维持被处理物品的品质及样式，(3)避免质变，(4)速度快，(5)可选择 性的去除被处理物的成份。 另外在中药制造之应用为，传统的中药制造在晾晒、风乾以及饮片泡制加工过程中，植物 蛋白、微生物、挥发油等有效成分会受到破坏，目前在中国山西中医学院以「冷冻真空乾 燥技术」保护中药材药学品质的研究成果中，显示将一般传统中医习用之鲜品药材在数分 钟内温度降至-18℃以下，再利用低温真空使冰晶昇华的乾燥方法，可大幅保留药材原有 的天然品质。经实验对比研究结果证实，经快速冷冻乾燥保鲜的中药，其有效成分不仅明 显高於传统饮片，而且远高於《药典》（Pharmacopeial）规定的标准。足见「冷冻真空 乾燥技术」於制药及生物科技产业之应用上对生产优质药品及生物产品具有极为重要的技 术突破与贡献。 二、冷冻真空乾燥原理 在探讨冷冻真空乾燥原理之前，吾人应先了解物料中的水份、溶液的共晶温度 (Eutectic temperature)与共晶点之形成及水的相态图。 (一)物料中的水份 物料中所含的水分，主要可分为游离水又称自由水（free water）、结合水（bound water）。 游离水：系附着於物料中，用离心、过滤法或一般乾燥温度即可容易除去的水份，游离水 可被微生物利用，是造成乾燥物料腐败的因素之一。 结合水：是在物料中以氢键结合在物料的成分如蛋白质或碳水化合物上的水分，因其与物 料紧密结合，所以很难以一般方法和操作加以分离，亦不被微生物利用。 1.平衡水分与游离水分 (1)含水率：固体中含有水分量的表示法分为 a.湿量基准：以全重量表示的水分比率。 水分百分率（moisture percent）＝物料水分含量／物料样品重量×100% b.乾量基准：以完全乾燥物重量表示的水分比率。 含水率（moisture content）＝物料水分含量／乾燥样品重量 湿量基准的水分百分率以Ww表示，乾量基准的含水率以Wd表示时，两者关系如下： 　　　Wd＝Ww／１－Ww (2)平衡水分：固形物在一定温度、湿度的空气中放置长时间後，水分含量会达到平衡值 。只要空气的温度和湿度不改变，其水分含量也不会变化，此时的含水率，称为平衡含水 率。 平衡含水率为（ We －Wo ）／Wo　＝平衡水分的固形总重量－完全乾燥时的重量／完全 乾燥时的重量。 (3)游离水分：乾燥时所去除的水分，称为游离水 游离含水率则可用（ W －We ）／Wo　＝物料重－平衡水分的固形物总重量／完全乾燥时 的重量。 (二)溶液的共晶温度 (Eutectic temperature) 溶液是由某种溶质（solute）与溶剂（solvent）混合而成，溶质为具有可溶性的某种固 体物质，溶液为对固体具有良好溶解性质的液体，溶质溶解於溶剂中份量的多寡称为溶液 之溶解度（或浓度）以％表示。图一为溶液的浓度与凝固点之关系图或称相平衡图（ Phase equilibrium diagram），图中可分为五个区来分析，A代表溶剂，B代表溶质。 (1)区为溶液完全以液态存在之条件。 (2)区因溶液之溶解度太小，部分液态及有部份溶剂因溶质之不足而形成固态之状态，故 为一液固态混合物。 (3)区因溶液之溶解度太大，部份液态及部份过量溶质沈殿为固态之状态，故亦为一液固 态混合物。 (4)区因溶液之温度太低，且低於溶液能以液态形成之温度，故完全凝固为固态，为部份 溶剂与溶液之固态混合物。 (5)区因溶液之温度太低，且低於溶液能以液态形成之温度，故完全凝固为固态，为部份 溶质与溶液之固态混合物。 这五区之共同交会点即溶液所能达到之最低冻结温度，故此点称为共晶温度（Eutectic Temperature），由此状态下之溶液称为共晶溶液（Eutectic Mixture or Eutectic Solution）。 (三)水的相态图 水的三相图在初级乾燥过程扮演一极关键的角色，图二为水之相态图，此图显示水的固态 区、液态区及气态区。此图主要探讨水的温度与压力两个主要内涵变数的相互影响，在此 以Gibb phase rule，如下列公式来解说： f = C – P + 2……………………………………(1) 上式中f：代表自由度（degree of freedom）或内涵变数的数目（压力、温度、浓度）， 意即系统内可改变内涵变数项目而不会改变到相态。 C：代表构成系统成份的数目，若单探讨水的相态则C=1。 P：代表可形成的相态数目。 2：为一常数（代表温度、压力两个变数）。 在B点为三相共存点，故P=3而自由度f则为0，此刻无论温度或压力变化都会改变相态数目 ，所以当f=0时，图中之温度应维持在0℃，而水蒸气压力应同时维持在4.58Torr。而在点 G水系以气态(P=1)呈现，因此f=2，即使同时改变温度或压力，水均仍维持在气态。若改 变G点之压力至0.1Torr，而温度维持不变，则点G移至点V。此时在点V之f=1，为使点V仍 维持二个相态呈现(P=2)，则压力与温度均应同时改变并沿着BF曲线移动。 在实际的冷冻真空乾燥过程，假设吾人已将药品配方冷冻至-40℃，且在一大气压下，虽 然压力为一大气压，但在此条件下冰的表面水蒸气压力约为100mTorr，若温度仍维持在 -40℃，而将压力降至100mTorr以下，由水的三相图可知状态点已落在气态区，会产生冰 直接转变为水蒸气的昇华现象。 三、冷冻真空乾燥制程说明 冷冻真空乾燥制程应用在制药与生物科技最重要的是它是一种稳定过程(Stabilized process)，其目的为延缓与化学反应或生物活动有关的运动时钟（Kinetic Clock）。运 动时钟是一种物质进行变化的速率，例如铁在生锈是在进行一种缓慢的改变，而火药的燃 烧是在进行一种快速的改变。冷冻真空乾燥其目的是用来延缓药品的运动时钟。例如：药 品配方若存放在冰箱冷藏温度范围约4~8℃，可保持药品的效能至多为原来的90%且期间为 两周。两周後药效会逐渐降低，最後恐必须被丢弃。此意谓药品必须制造好以後运送贮存 （全程维持在4~8℃），病人领药後遵照医生指示必须在两周内服用完毕，如果制药公司 运送太多的药品可能会有因药效过期被丢弃而蒙受损失，相反的若制药公司未能及时运送 足够的药品，病人可能面临无药可用之困境。采用冷冻真空乾燥技术後，由原先在4~8℃ 的温度环境下可保持药效两周，现可延长药效至120周，甚至108周之久，且制药公司在药 品进入市场之前，有足够时间检验药品之功效。此外，药品无须冷藏在4~8℃温度下，病 人拿到药後不必担心药效很快的就过期，而药品丢弃的机会亦大为减少。故以冷冻真空乾 燥处理之药品，不仅有其技术上的需要，亦反应商业上的需求。 如前所述冷冻真空乾燥制程是由下列三个分开、单独进行但却有相互关连之程序所组成： 1.冻结过程 2.昇华（SUBLIMATION）或初级乾燥过程 3.脱附（DESORPTION）或二级乾燥过程 图三为冷冻真空乾燥基本流程图，各制程阶段之详细说明如后： (一)冻结过程（Freezing process） 冻结过程是当药品完成配方并进行无菌过滤後，再充填於容器内进入冷冻真空乾燥处理的 第一步骤，其主要功能有下列三点： 1.使水份形成冰晶将溶质(solute)与溶剂(solvent)分离。 2.提供一个条件使水的流动性（mobility）在冰晶格(matrix)（如图四）间质区（ interstitial region）趋近於零。倘水的流动性仍在於冰晶的间质区，则不能视为溶液 已完全冻结。 3.产生均质的冰晶格，可使药饼有足够的开孔率，以利在乾燥过程中水蒸气溢出时有一最 小的流动阻力。为达到上述功能，制程电脑将计算出下列药品配方的热力特性，诸如：结 晶程度（degree of crystallization），陷缩(Collapse)温度或共晶温度及所需之过冷 度（degree of subcooling）。 药品配方冻结後不能产生变化，亦即药效仍应维持不变，而为使药品冻结，置放药瓶之棚 板温度应远低於药品共晶温度（一般约低摄氏10~20度），视药瓶容积及药剂充填量而定 ，并维持温度在低温环境下一段时间，以确保药品完全冻结。 若不经上述冻结过程而直接先抽真空，当腔体内压力降到某一定程度时，溶於液体药液中 的气体会迅速逸出而引起类似「沸腾」的现象。药品在「沸腾」中冻结部分可能冒出瓶外 ，造成药液损失，同时也会因部分液体「沸腾」造成药品表面凹凸不平，因此，共晶点是 保证药品正常乾燥的最高安全温度，药品温度只能比它低而不能超过它。 一般冻结的方法有两种，一种为速冻法，以采取每分钟降温10~15℃，形成之晶体粒子较 小，在显微镜下可见其大小。另一种为慢冻法，以每分钟降温1 ℃，形成之晶粒较大且肉 眼可见，粗晶在昇华後留下较大的空隙，水蒸气逸出较容易可以提高乾燥效率；而细晶在 昇华後留下的间隙较小，使下层冰晶昇华受阻。速冻的成品粒子细腻、外观均匀、表面积 大、具多孔性、临用时溶解速度快，对於生物药品速冻引起之蛋白质变性机率也较小，但 药品相对的也容易吸潮。实务上目前有些制程冻结的操作方法中有两种：一是将待冻结品 与乾燥腔体同时降温；二是先将乾燥腔体降温到-40℃左右，再将待冻结品放入(此法介於 慢冻与速冻引之间，常被采用以兼顾冷冻乾燥效率与产品的品质)。预冻时间的长短，一 般要求约2~3小时，也有长达8小时之久。因冻结过程处於静止状态，若无环境监控系统常 常会发生过冷现象，致使药品温度虽然已达到共晶点，但溶质却不结晶。为了克服这种现 象，冻结温度应低於共晶点以下一个温差范围并维持一段时间，以待药品完全冻结。也可 以采用往复冻结法，来避免过冷现象，例如某共晶点为 -25℃的药品，可先慢速预冻至 -50℃左右，然後使药品温度回升至共晶点附近(如-27℃)并维持20~30分钟，最後再降温 至-40℃，经过这样处理不仅可以改变晶体结构，且可提高冷冻乾燥率。 (二)昇华（SUBLIMATION）或初级乾燥过程 经过预冻而完全凝结成固态冰的药品，需要以下三个条件才能昇华：(1)在一定温度下必 须使其冰的饱和蒸气压要大於环境的水蒸气分压时才可开始昇华，为此应当保持环境的高 度真空，(2)冷凝器的温度要更低於固态冰的药品温度，才能使昇华出来的水蒸气冷凝成 冰霜而产生捕获水蒸气的作用，(3)为了维持冰的昇华并控制在适当的速率，热量的供给 亦必须适时适量。若能将以上三个条件控制得宜，相信昇华乾燥过程必能顺利完成。 由上述知腔体真空度与昇华的速率有相当重要的关联，已知气体分子的平均自由径(λ)与 压力成反比，在常压下由於其λ值很小，昇华後的水蒸气分子很容易与其他气体分子碰撞 ，故昇华速度慢。但随着压力降低至0.1Torr以下，平均自由路径将增大约105倍，使昇华 速度显着加快，故真空乾燥腔体必须维持昇华所需的真空度。1公克水蒸气在常压下容积 为1.25公升，而在0.1 Torr时膨胀为10,000公升，以普通的真空帮浦在单位时间内欲抽除 如此大量的体积是不可能的。而在冷凝器之真空冷凝腔体将昇华的水蒸气结成冰霜，实际 上就是捕获水蒸气的机构。药品温度与冷凝器的温度一般为-25℃和-60℃，在该温度下水 的饱和蒸气压分别为0.476和0.0081 Torr，因而在真空乾燥腔体与真空冷凝腔体之间便产 生一个相当大的压力差，它将促使药品昇华出来的水蒸气以一定流速流向凝结器而冻结成 冰霜（如图三内水蒸气流向之标示）。 药品允许的最高温度受共晶点所限，而冷凝器的最低温度又受制於机械性能，最有效的措 施是适度加大冷凝器的冷凝面积与制冷能力，增加冷凝器在单位时间内捕集水蒸气的容量 ，进而保证药品温度在共晶点以下，并加快昇华速度。 冰的昇华热约为672cal/g，如果昇华过程中不供给热量，那麽药品只有降低内能来补偿昇 华热，直到药品温度平衡後，昇华过程也停止了。为了保持昇华侧与冷凝侧之温度差，视 制程需要不断的对药品提供足够的热量是必需的。 药品於乾燥过程中之升温可分两个阶段，於第一升温阶段(即大量昇华阶段)，药品温度要 低於共晶点一个范围，因此对升温应加以控制。若药品已部分乾燥，但其温度却超过了共 晶点，则固态的药品将有部分融化成液体，并将已乾燥的部分药品迅速溶解，最後浓缩成 一薄膜，不仅外观不良且临用时溶解速度很差。若超过共晶点是发生在大量昇华过程後期 ，则由於融化的液体量较少，因而被大部分已乾燥的多孔性固体药品吸收，使药品的冻结 物有缺损也影响溶解速度。所以当大量冰的昇华过程结束时，用肉眼已看不见药品中冰晶 存在了，此时90%以上的游离水分已经除去，为了确保整批药品大量昇华完毕，仍需保持 一段时间，再於二级乾燥过程进行第二阶段升温乾燥。 (三)脱附（DESORPTION）或二级乾燥过程 第二阶段升温乾燥是除尽药品中残余的水分。残余的水分其中包括了化合物结晶水、固体 表面与毛细管吸附的水等。因受种种力的束缚其乾燥速度明显下降，此时提高药品温度於 其共晶点以上，药品也不会发生融化，而且可以促进残余水分气化，但提高的温度不能超 越药品极限温度，否则药品的稳定性、活性会因高温而下降。此阶段棚板的温度控制在30 ℃左右，此时药品渐渐升温，直到药品温度与棚板设定温度相同(或相差1℃以内)表示乾 燥终点已到。此时药品就可取出并迅速封口。 图五为冷冻乾燥过程进行时之温度、压力变化曲线。 图六冷冻真空乾燥腔体之外观。 图七冷冻真空乾燥腔体之内部透视。 四、冷冻真空乾燥技术之相关课题 (一)冷冻真空乾燥过程水蒸气生成量的计算 在冷冻真空乾燥之初级乾燥过程常提起两个问题： 1.为何花这麽长的时间将腔体压力降至这麽低(例如50mTorr )? 2.在初级乾燥过程若两个相同棚板温度的冷冻乾燥器，为何两者的压力及乾燥速率仍有不 同? 要了解水蒸气生成量的意义，有必要具备下列基本真空技术知识，诸如： ‧平均自由径(λ)：气体分子间每两次相继碰撞间所走的平均距离谓之。平均自由径随温 度而增加，随压力降低而增加，并与分子直径成反比。 　 C 单位时间内之平均移动距离 n2：单位时间内平均碰撞次数 ‧气体流动：分子流、过渡流或黏滞流之定义。 水蒸气生成量(Vapor throughput) (Q(t))定义为在一特定压力下(P)每单位时间气体自其 腔体(A)流向另一腔体(B)的流量。假设两腔体以一管线连接且腔体A的压力大於腔体B(约 50m Torr)在管路内流动之气体流量Q(v)，以修正过Poiseulle equation可表示如下： 　 　 上式中： Lg：为连接腔体管路之直线长度 ｒ：管路之内径 S：气体流径上各项设备之阻抗 M.F.P：气体之平均自由径 T：气体温度(在冰表面) M：气体之分子重量 Pdc：在乾燥腔体内之压力 Pcc：在冷凝器腔体内之压力 传送一气体流量自腔体A至腔体B所需之时间可表示如下： t = PV/Q(v) (min.)……………… 公式(2) 上式中PV代表假设为理想气体之水蒸气质量。以1000g的水，PV在0℃(273K)之值为9.455 ×108(m Torr‧Liters)，则在腔体压力Pdc下自腔体A至腔体B之水蒸气生成量可以下式表 示： Q(t)=m(gas)/t(min) (grams/min)……. 公式(3) 综合公式(1)、(2)、(3)，并假设主要气体成份为水蒸气及S为0.1，则在不同的乾燥腔压 (Pdc)下，1kg的水自腔体A流向腔体B所需的时间，水蒸气生成量与冷冻系统冷凝水蒸气所 需的马力数，详如表1所示： 上表显示系统的水蒸气生成量不仅与腔体A及腔体B之压差有关，且与Pa（大气压力）值 亦有关，而且在腔体A的水蒸气压力降低时，Q(t)亦减少并增加水蒸气传送所需时间或降 低乾燥速率。 上表亦可得知在相同棚板温度下，Pdc与Pcc之相差如果愈大则Q(t)亦愈大(与管路阻抗值 S成正比)，若水蒸气生成量大於冷冻系统冷凝水蒸气的容量，则Pcc反会上升而减少水蒸 气生成量。 (二)共晶点及其测定方法 水溶液的冻结过程，是当温度降到一定程度时，溶液中开始析出的冰晶，随着温度继续 下降析出的冰晶也愈来愈多，此时溶液浓度也因冰晶的析出而愈来愈浓，直至溶质也开始 结晶析出，此时的状态是冰，溶质同时结晶并与溶液成三相平衡。根据相律，此时的自由 度为零，只有溶液全部冻结後，温度才会继续下降，达到冰，溶质同时结晶与溶液成之相 平衡的温度称为共晶点。多成分的相平衡要比单一成分复杂许多，但其最低共晶点仍然是 反映所有溶质与溶剂共同结晶的特定温度。若在冻结与昇华过程中，药品的温度高过了最 低共晶点，则部分或全部溶质将处於液相中，原预期冰晶体的昇华现象被液体的浓缩蒸发 现象所取代，致乾燥後的药品将发生萎缩。一些活性物质由於长时间处於高浓度电解质中 也容易变性。所以最低共晶点是获得冷冻乾燥最佳效果的临界温度。 共晶点温度的测定是根据相变化时产生电阻或电导显着变化的原理，通过测定电阻变化 而定的。因为溶液全部冻结凝固时带电粒子停止移动，其电阻最大电导最小，当有少量液 体存在时电阻将变小，而电导就会显着增加，实际测定时由於温度下降容易产生过冷状态 而与真正的共晶点可能混淆。故可由升温时的电阻或电导变化来测定共晶点，即完全冻结 的溶液(电阻值无穷大)，当升温时固相开始熔化，测定此电阻值突然下降的温度即为共晶 点。 (三)冷冻真空乾燥制程之电脑模型(Computer modeling) 近年来由於电脑软硬体技术的发展，使制程电脑化在冷冻真空乾燥制程中扮演日益重要 的角色，诸如调制配方程式化、制程模拟、各种参数的监视、控制与制程计算等，对提高 制程效率、药品药效与品质及能源节约，均有极大的贡献。以下就制程中各阶段电脑所能 提供的功能说明如后： 1.冻结过程 为确保药品完全冻结，电脑程式至少应输入并计算下列配方之热力特性：结晶度（ Degree of crystallization）、陷缩或共晶温度（Collapse or Eutectic Temperature ）、过冷度（Degree of Sub-cooling）。 2.初级乾燥过程 为确保药品之冰晶结构在初级乾燥过程中仍保持完全冻结状态，电脑需输入下列资料： (1)配方之陷缩或共晶温度。 (2)药品温度以供计算陷缩温度之频率分布状况，而依据频率分布状况，各药瓶间之陷缩 温度亦不同。 (3)视药品批次的大小（药瓶数量或剂量），电脑在计算最理想之药品温度时，应考量药 品温度是否会超过其陷缩温度之可能性。 (4)边界层条件：所谓边界层系指介於腔体壁面与最上层棚板表面间之区域，在此区域内 热传流体几成静止状态，结果是在初级乾燥过程由流体向棚板表面进行热传时於边界层产 生温度梯度，此温度梯度视加入昇华过程之热量、流体之黏滞系数、热传导率及通过棚板 之流体流量而定，亦与棚板之数量、构造、材质及流体循环泵之循环容量有关。因此，为 建立电脑模型，上述资料均需输入程式中。 (5)药瓶之热传系数、冰的昇华热及整批药瓶之热传系数频率分布状况等，以供计算并确 定乾燥速率及所需延长之乾燥时间。 3.二级乾燥过程 电脑需输入药品之活性成份之资料，例如：如果活性成份系蛋白质，则过度乾燥会导致蛋 白质组织的改变，而造成最终药品药效的流失。因此，电脑不仅须计算最终药品温度，也 要分析药品表面水蒸气分压及整个二级乾燥过程所需时间。 (四)真空计在冷冻真空乾燥过程之应用 为了正确的量得药品温度是否已低到吾人所预定的温度，以便确认药品已完全冻结。目 前自动化的载入及载出药瓶，於乾燥腔体中装设温度感测器，於棚板表面势必会干扰到自 动化设备之运作。受此限制乾燥腔体内药品温度监视必须间接地从量测腔压再经由压力传 送器的输出信号吾人可取得真空压力值，再对照水的相态图可约略估计出药品温度。常用 於冷冻真空乾燥腔体的真空计有热电偶真空计或派蓝尼(Pirani)真空计， 1.热电偶真空计(Thermocouple Gage) Thermocouple Gage俗称 TC Gage。其工作范围在10到10-3 Torr之间，其工作原理乃 是利用一个灯丝持续加热，在灯丝旁有一热电偶，热电偶所感受到的热乃是经由气体分子 传导而来，当有热的变化时，热电偶的另一端将会出现电压的变化，藉由电压的差异，我 们可以确认温度的变化，而温度的变化又被气体分子的多寡来决定，如此一来压力的变化 便可以被间接的量测出来。图八为该压力计之外貌以及剖面图。TC Gauge 被大量使用在 foreline的压力侦测，同时兼作腔体在由低真空帮浦转为高真空帮浦的阀门转换控制点。 2.派蓝尼真空计(Pirani Gauge) 派蓝尼真空计是热电偶真空计的另一种形态，所不同的是它是由两个灯丝所组成，这两 组灯丝被视为两个电阻，然後形成 Wheatstone bridge，其中一个灯丝置放於一个固定压 力的空间，作为参考座标，另外一个则是与待测压力的腔体相通。两个灯丝同时加热，倘 若这两个灯丝的分别所在环境的压力不一样，则当电流通过之後其所产生之散热程度将会 有所不同，因而电阻会因温度不同而不同，所以流过之电流将会改变，因为在固定压力空 间的灯丝其周围环境没有改变，所以其电流不会改变，如此一来将会产生补偿的作用，藉 此可以比对求出待测腔体的压力。Pirani压力计其压力工作范围与TC gauge一样，不过其 优点在於其反应的速度比TC Gauge来的快。图九为Pirani Gauge的外貌与结构。 (五)不冷凝气体对冷冻真空乾燥过程之影响 在冷冻真空乾燥过程中，除了药品经乾燥处理後产生大量的水蒸气可在冷凝器被凝结成 冰霜外，倘有一些不冷凝气体原本就存在於大气中，诸如：氮气、氧气、氢气、氦气等， 这些气体不易从真空腔体中完全抽除。不冷凝气体亦有可能来自真空乾燥器本身的泄漏， 造成泄漏的原因包括实漏(real leaks)、虚漏(virtual leaks)及逸气(outgassing)。实 漏是真空系统外面的气体，经由系统壳体、管壁、焊接缺陷及接头处进入真空系统内；虚 漏乃系统中局限气体分子之逸出，常发生於真空封合焊缝及螺纹间隙；逸气乃气体分子自 真空腔体壁面脱附。 上述这些不冷凝气体存在於冷冻真空乾燥过程，会有下列不良影响： 1.影响冰晶结构之热传，使得输入热量不足实际所需。 2.在药品进入冻结过程之前的调配及化学反应过程，不冷凝气体若不能尽量排除，对整 个过程会有不良影响，例如：不冷凝气体会不断地自冷凝器之真空腔体流向真空帮浦，为 此真空帮浦必须不断地运转，而此时冷凝器并无法协助移除不冷凝气体。 3.影响真空计之量测准确度，导致读取较高且不实的压力值。 (六)油气污染之防治 为避免油气回渗，可在真空泵与腔体间装设袪油器(Oil trap)，若有油气泄漏现象会造成 腔体被污染，同时也意味药品受到污染。由於设备经常历经长时间的运转，在进行冷冻乾 燥过程时，系统设备突然发生故障当机实属常见，为确保生产的药品品质无虞，不可仅在 冷冻乾燥过程结束後，以测试取样方式来判定是否有残留油气存在腔体，而应有一预防性 维护管理方法，藉由一系列的品保程序来协助监定有问题的批次药品，当发生设备的故障 或电力中断情事时，即时记录当时作业条件并完成资料建档以供日後核对。 (七)围阻与隔离技术应用於冷冻真空乾燥制程 传统上非口服药品(例如针剂)在充填、冷冻、乾燥及封瓶之制程中需在CLASS 100级无菌 室(BCR)环境中进行，环境空间通常采金属骨架及石膏板构筑而成，这种施工法不仅占用 大量空间於更衣室、气锁室、连通走廊及制程区，同时也须配置大容量空调送回风系统。 然而采用较进步之围阻与隔离技术（Barrier and Isolation Technology）将重要制程在 一洁净之箱体式构造内(入口空气经HEPA filter、排气经ULPA filter处理)进行，不仅节 省空间且较传统无菌室设计有下列优点： 1. 具有高度的灭菌保证。 2. 整体环境易於杀菌处理。 3. 周边环境之洁净度要求仅需CLASS 100,000级。 4. 隔离箱体（ISOLATOR）本身即具有围阻与污染控制功能。如图十所示，为一采隔离腔 体之制程配置。 五、使用冷冻真空乾燥法制作之成品检验 (一)成品测试 冷冻真空乾燥药品的测试与药品成份(dosage form)有关且是多方面的，通常包括均质性 测试，水气残余率与稳定性测试及无菌测试。 1.药品均质性 美国药典USP(United State Phar mac opeial)规定药品均质性测试有两类，一为成份均 质性及重量变化性。 2.水气残余率与稳定性测试 以冷冻真空乾燥处理的药品，最关切的是药瓶内水气残余量，而水气残余量是影响药品 稳定性最重要的因素。 3.无菌测试 主要以加入无菌溶液(例如注射用水)於药瓶，使乾燥处理过的药品还原，注射用水可能 会杀死一些植物性细胞并以类似污染物呈现，此现象会掩饰药品真正被污染的程度(如图 十一)。 (二)成品检查 USP指出一优良的制药实务应对非口服药品执行100%的检查。检查重点包括药品的正确容 量及其外观，而是否有回溶现象是外观检查最主要的项目之一。 所谓回溶现象系指药品由固态变成液态，导因於不完全昇华而影响药品的外观。回溶现象 会增加药品的不稳定性及降低药品品质等级。另一是药品可溶性不佳的问题，导致在用药 时所需还原时间太长，又药品无法完全溶解也会降低部份药效。 (三)一般冷冻乾燥常见的异常 1.药品含水量偏高 冻结後药品的含水量应低於2%，但由於装入容器内药液层过厚，乾燥过程中供给热量不 足，乾燥速度减慢，以及药品易吸潮，导致含水量偏高。一般来说，药液高度不宜超过 12mm，最多不超过15mm。冻结完毕後药品应放入已脱水、除菌的乾燥箱中，保持低湿度并 立即封口，经以上方式处理可有效克服水分偏高的问题。 2.突沸 主要由於预冻过程中没有达到共晶点以下，药品没有完全冻结，或昇华乾燥时升温过快 ，在大量昇华时使药品温度超过了共晶点，则部分药品溶化成液体，在高真空度下，少量 液体於已乾燥的固体界面下喷出形成突沸，所以严格控制预冻温度与昇华乾燥时的昇温可 以克服突沸现象。 3.药品外观不饱满或萎缩成固块 当药液浓度过高，在冻结时形成的晶体结构过密，以致孔隙变小透气差，於乾燥进行时， 昇华的水气穿透已乾燥的外层阻力大，因而昇华水蒸气停留於乾燥层时间过长，药物逐渐 潮解，使药品外观不饱满。另外若药物浓度过低，虽然可以增大乾燥层空隙，但药品疏松 且易吸潮，想保持药品较低的水分是困难的，同时表面积过大，促使药品容易萎缩，乾燥 後的成品缺乏一定的机械强度，一经振动就容易粉碎、变形，使得外观不美。若有浓度过 低的状况，可以考虑於调剂过程中加入一些填充剂以改善药品外观，填充剂应具备纯度高 、无毒、热原易去除、不易吸潮、共晶点高、冻结後外观细腻美观，符合上述条件者，即 可用来做为冻结用的填充剂。 (四)瑕疵的药品 在冷冻真空乾燥制程中若未对药品温度适当的监测，会产生有瑕疵的药品，这种瑕疵品 可能会是整批全面性的、局部的、或分散不定的。图十二之A为经冷冻真空乾燥处理之良 品，下列为对有瑕疵药品的一般性分类及其形成原因之说明： (1)药饼不均质（见图十二之B） 此现象归因於配方正进行过冷时其容积的变化。这种情况可采棚板先行预冷至低於-30℃ 的操作方法，在棚板表面由於冰霜的累积或棚板温度大幅的变动均会导致药瓶表面特性上 的变化。 (2)药饼自我支撑结构不佳或陷缩(Collapse)（见图十二之C&D） 此现象若发生在整批药品则意味药品温度高於陷缩温度，整批产品不可视为已完全经「冷 冻乾燥」处理，若整批产品陷缩均匀则系腔体压力、棚板温度或两者之控制参数均有误差 之故。而局部性的陷缩最有可能是棚板间因间距过大或乾燥器外部之幅射热源造成过大的 压力差所致。若此现象是分散发生可能系因瓶盖封盖时未确实定位所致。 (3)回溶（见图十二之E） 药瓶的回溶是一种最差的陷缩状态，它发生当药品温度远高於陷缩温度且有液态现象存在 於冰晶结构的间质区。若回溶发生於整批药品，则系因在初级乾燥过程错误的过高棚板温 度及腔压所致。局部性的回溶现象最有可能是与流经棚板之热传流体流量不足所致。 (4)部份回溶（见图十二之E） 此现象系因小部份的冰晶结构其初级乾燥过程不完全所致，通常发生在容器药瓶的底部中 心处，除非对药瓶作详细的目视检查，否则这种瑕疵常被忽略，若整批药品有部份回溶现 象则可归因於产品温度、棚板温度或腔压控制不对所致。 (5)药饼消失（见图十二之F） 此现象导因於药瓶封盖一段时间後发生溶解。若系整批性的问题，溶解药瓶所需的水份含 量可能来自药瓶之残余水份及瓶盖本身未完全乾燥所产生水蒸气逸气现象所造成。 尤其药饼残余水份是主要原因，而此原因系棚板温度太低造成过低产品温度所致。而造成 棚板温度过低的原因又系因温度量测有误所致，故对药品温度持续性的监视可避免此现象 发生。 (6)泡芙(膨松)(Puffing) （见图十二之G） 此现象是由於冰晶尚未完全冻结前即脱离腔体，若膨松现象发生於整批药品，其原因可能 是不正确的棚板温度量测或药品完全形成冰晶所需冻结的时间不足，即未达到陷缩温度。 如果膨松现象是局部的，则系因部份棚板温度未达到所需的冻结温度，若膨松现象是分散 发生於整批药品，则系因棚架间或容器间之热传率不同之故。 六、结 论 冷冻真空乾燥是一种看似简单，事实上却是相当复杂的制程技术，早期因太多制程变数无 法理解而多靠经验或以试误法(Try and error)来操作，所幸近年来已被大量的基本研究 成果所取代。有许多非口服药品诸如：疫苗、蛋白及抗生素即已成功的采用冷冻真空乾燥 法制造，新的生化科技产品亦大幅度的增加使用冷冻乾燥设备的需求。随着设备及控制机 制不断的演进，冷冻乾燥循环与产品的热力、物理、化学性质等资料，经以科学化的评估 分析及推导，使得此门技术有长足的进步。 冷冻真空乾燥技术之应用相当广泛，从食品、花卉、化学药剂之乾燥至动物标本剥制、珍 贵浸水书籍文件及泡水的考古木质之复原等包罗万象，使用操作上虽有甚多优点，但亦非 全无缺点。以应用在非口服药品之制造为例具有下列优点： 1.对液体之制程操作容易，故无菌处理可较简化。 2.对乾燥的药粉可强化其药效的稳定性。 3.欲移除药品的水份，无需耗用太多的热能於药品乾燥上。 4.药品在乾燥状态时稳定性较佳。 5.药品临用时还原容易，且溶解快速。 相对地，冷冻真空乾燥法亦有下列缺点： 1.制程操作及处理时间较长，尤其在降低、维持腔体温度及压力时。 2.药饼还原时需采用无菌的稀释液。 3.设备成本高且构造复杂。 冷冻真空乾燥技术未来的发展与三个主要因素有关，即配方的发展、热力分析方法及冷 冻乾燥设备的改进。此外，近几年来电脑功能的大跃进，也着实大大地提昇了制程的操作 效率与药品品质的良率。相信未来在人工智慧、专家系统的应用发展上必可使冷冻真空乾 燥技术更大放异彩，使技术的层次从原本普通的「艺术」(Art)提昇为是一门独特的「科 学」(Science)的境界。 重要名词注释： 陷缩温度(Collapse Temperature) ：降温时在冻结晶格之间质区内水的流动性变成非常 显着时之温度。 结晶度：(Degree of Crystallization)：药品配方冻结成冰的质量与原本水份含量的比 值，此值介於0~1之间。 过冷度：(Degree of Subcooling )：当药品成份开始冻结成冰核时，低於均衡冻结温度 的度数。 间质区：(Interstitial region) ：配方成份存在於冻结之冰晶格间之区域。 均衡冻结温度(Equilibrium Freezing Temperature)：降温时过冷尚未发生而冰已开始 形成之温度。 棚板(Shelves)：热交换器型式的一种，在腔体内有弯弯曲曲路径使冷却流体自一端流入 ，而由另一端流出。 --

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