各大药厂涌入FcRn自体免疫治疗药物竞赛 https://bit.ly/33CcoNz 从2020年8月19日，娇生(Johnson & Johnson) 以65亿美金溢价70%现金收购制药新创公司 Momenta pharmaceuticals Inc.，专注於治疗免疫药物开发，该收购背後关键原因就为取 得抗体治疗药FcRn技术，用於治疗母婴疾病，神经炎性疾病，风湿病，皮肤病学和自身免 疫性血液病。 对於娇生公司而言，更是为了巩固其在该领域的竞争地位。目前，娇生至少拥有5 种被认 可的自体免疫治疗药物，针对30 多种覆盖儿童和成人的自身免疫性疾病，其中就包括免 疫药物Remicade 和银屑病新药Stelara。但是近年来，由於Remicade 仿制药的竞争，该 产品线而受到威胁。因此，娇生须另寻一个新的增长点。 随後，娇生揭露这笔收购Momenta的主要原因，就为一款名为nipocalimab（M281）的抗 FcRn 药物，这是一种新型的治疗自身免疫性疾病的药物，针对重症肌无力、自身免疫性 溶血性贫血（wAIHA）和胎儿及新生儿溶血性疾病的临床开发中。还有，Momenta另一项资 产，就是高唾液酸化的人类免疫球蛋白G m234，针对在免疫性血小板减少性紫癜（ITP） 的临床药物。 原先，Momenta计划明年(2021)在重症肌无力中开始进行nipocalimab的3期试验，但因其 远远落後於Argenx。因此，娇生认为nipocalimab（M281）抗FcRn 药物具有竞争优势而决 定收购。Argenx公司主要开发FcRn抗体药物。 近年来制药行业的FcRn 抗体相关收购及合作大事件： 2018 年8 月，罕见病药物研发商Alexion斥资4亿美元收购了Syntimmune而取得进入FcRn 抗体药物领域 (IgG4 单抗SYNT001)，又因COVID-19疫情而进入wAIHA的2期临床试验。 2018 年12 月，强生在cusatuzumab（ARGX-110）与Argenx取得独家授权合作，针对重症 肌无力中FcRn药物efgartigimod的第3期数据，并准备在2020年底前获得FDA批准。 2020年5 月，和铂医药（Harbour BoiMed）宣布针对FcRn 的药物batoclimab 已经完成 1b/2a 期临床研究阶段，对首批患者施药。 2020年5 月底，荷兰生物制药公司Argenx 宣布研发的FcRn 抑制剂efgartigimod，针对广 义重症肌无力的第3 期临床试验已近完成阶段，有望在今年底获得美国食品药品监督管理 局（FDA）核准。 2020年9 月9 日，比利时制药公司UCB 公布其抗FcRn 药物rozanolixizumab，针对原发性 免疫性低血小板患者的2 期临床试验结果，患者血小板数目有明显改善。 2020年6 月30 日，IMMUNOVANT 公司的相关产品IMVT-1401, 已经在重症肌无力、甲状腺 眼病和自身免疫性溶血性贫血，进入了临床2 期阶段。 2020年8 月19 日，娇生(Johnson & Johnson) 以65亿美金溢价70%现金收购制药新创公司 Momenta pharmaceuticals Inc. (专注於治疗免疫药物开发)，该收购背後关键原因就为 取得FcRn抗体技术。 为何吸引各大药厂涌入FcRn抗体竞赛？ 其实，FcRn抗体药物是一种自身免疫性疾病的革命性疗法。根据投资银行SVB Leerink 分 析师估计，到2030 年，这类治疗自身免疫性疾病的药物仅在美国的销售额就可达到200 亿- 250 亿美元。根据统计，全球约1.95 亿人患有此类型的自身免疫性疾病，其中许多 属於罕见病。 自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。诸 如重症肌无力、溶血性疾病和其他严重的皮肤病、风湿病和肾病，都属於自身免疫性疾病 的范畴。 和铂医药CEO 王劲松博士曾说，FcRn抗体药物是一种革命性的药物。以前以一病一药的治 疗，而FcRn药物可以针对70 种以上的自身免疫疾病进行治疗，这也正是其最大的优势。 一种药能治疗70 多种疾病？ FcRn (新生儿Fc 受体) 最初在新生儿胎盘中发现，它在人体中的主要作用相当於搬运工 ，即把母体的免疫球蛋白G(IgG)输送给胚胎，从而获得免疫能力。之後在渡过新生儿期後 ，FcRn 的功能发生了变化。由於，人体不需要再从母体获得IgG，它就成为人体IgG 的“ 维持器”——FcRn 的存在，就是能够让人体内的IgG 维持在较高的水平。 由於，免疫球蛋白IgG 在人体内有着重要的免疫作用，能够清除入侵人体的致病性细菌和 病毒，但它也是引发自身免疫性疾病的凶手。如果它攻击人体的肌肉组织，就会出现重症 肌无力；倘若婴儿患有先天性血小板缺失，这也与IgG 有关。 但是，据康宁杰瑞CEO 徐霆博士研究，FcRn可以通过减缓IgG 在溶酶体的降低速度，而延 长IgG 的半衰期。一般来说，由於FcRn 的存在，IgG 可以保留21-28 天。对正常人而言 ，IgG 在血液中保持21-28 天并无坏影响，但对具有自身免疫性疾病的患者来说，这便是 疾病的根源，因此从直接降低IgG 在血液中的含量来治疗自身免疫性疾病。 据徐霆研究，虽然人们已经知道自身免疫性疾病由IgG 引起，但是却无法针对性地直接降 低IgG 的水平，因为IgG 与其他免疫蛋白混合在一起，无法实现精准打击。当前常用的疗 法是注射激素抑制人体的免疫功能，用“一损俱损” 的方式治疗自身免疫性疾病。但是 ，注射激素的副作用相当大，长时间注射会导致内分泌紊乱而造成全身浮肿。因此，抑制 免疫系统还要权衡抑制的程度，能达到恰恰到位。 而靶向FcRn 药物能对IgG进行精确打击，将会彻底解决难以控制抑制量的难题。据徐霆研 究，FcRn 抗体药物是一种特殊的抗体，使IgG 在人体血液中的停留时间降低到3-7 天。 也就是，FcRn 抗体药物能够抢先与FcRn 结合，从而阻断FcRn 与IgG 的结合，最终让它 失去对IgG 的维持功能。 更重要的是，这种降低IgG 的治疗方式并不会带来副作用。一般来说，把人体内IgG 的水 平降低到正常值的30%，就可以达到较好的治疗效果。由於人体“冗余机制” 的存在，藉 由降低IgG 的治疗方式将过量的IgG 抑制住，因此，既能保持人体正常的免疫功能，也就 抑制住70%冗余部分。 ACROBiosystems公司开发一系列重组Fc受体蛋白，认为治疗性抗体的功效不仅取决於其 Fab片段结合目标抗原的活性，还取决於其Fc片段与Fc受体的相互作用。Fc片段与FcRn（ FCGRT&B2M）受体的亲和力可以预测抗体的半衰期，而Fc片段和FcγRⅢA（CD16a）的结合 会影响抗体依赖的细胞调和的细胞毒性作用（Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity）。也就是，优化抗体结构，筛选获得和Fc受体亲和力最理想的抗体，是发 展治疗性单株抗体不可或缺的重要途径。 如何评估哪一种FcRn 抗体药物的效果更好？ 徐霆表示，还是须看到具体的临床实验数据。但是对於此类药物，对其药效评价可从两个 方面来看：一是FcRn 抗体药物的半衰期是多久？二是每次需要注射的量是多少？当然好 的药物，须有更长的半衰期，而且每次需要注射的量更少。注射频率一周一次和一个月一 次，患者的感受是不同的。同理，如果需要注射的剂量较大，则会给患者造成更重的经济 负担。 自身抗体为何攻击人体组织？目前该问题没有明确的解释，可能是一个多病因因素导致的 复杂疾病，可能与遗传有关，也与环境有关，细菌和病毒的感染同样能诱发自身免疫性疾 病。 尽管FcRn 这类新型抗体药物具有巨大的需求，甚至正研究FcRN抗体治疗新冠病毒。但要 真正实现治疗七八十种自身免疫疾病，还需要漫长的时间进行临床试验，验证其安全性和 有效性。 ------------------------ FcRn抗体药物受到密切关注，众多药厂接有相关策略研发。若成功有望帮助治疗70多种自 体免疫疾病，但仍需经过长期实验观察。 --

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