罹患失智症有机会痊癒吗？阿兹海默药物开发的辛酸血泪史 http://pansci.asia/archives/124107 作者 / 李姿涵 2015 台北医学大学药学系毕业 2015- 台湾大学药理学研究所 硕士班直升博士班 你是否觉得自己经常忘东忘西，记忆力越来越差，甚至被朋友开玩笑说「你是失智喔」？ 不过别以为这只是开玩笑，失智症患者的确存在於你我生活中，而且比例越来越多。如果 有一天，自己真的得到失智症该怎麽办？目前有没有药物可以治疗？到底药物发展遇到什 麽困境？我们又该如何面对？ 目前的失智症药物只能延缓病程，无法治癒疾病 随着高龄化社会的来临，失智症议题逐渐被广泛讨论。失智症人口的增加不仅发生在台湾 ，在全世界的盛行率也越来越高 [1-3]。而失智症的诸多种类中，最常见且最被广泛研究 的是阿兹海默症（Alzheimer’s disease），目前治疗方式主要使用药物改善临床症状， 延缓认知功能退化，药物主要有胆硷酶抑制剂（cholinesterase inhibitors） 以及 NMDA 受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists）[4]。 然而，现有的药物只能延缓病程，而且临床效果似乎不是很好 [5、6]，也无法治癒疾病 。此外，自从2003年 NMDA 受体拮抗剂（Memantine） 通过美国食品药物管理署（FDA） 上市到今天，这十多年的时间竟然都没有出现新的药物。为什麽阿兹海默症的药物需求如 此急切，开发的速度却如此缓慢呢？是不是遇上了什麽难以突破的瓶颈？ 「淀粉样蛋白」就是阿兹海默症的凶手？ 有监於先前药物效果有限，越来越多科学家开始从了解疾病根本原因着手研究，希望藉由 调节疾病病程，以延缓临床上认知功能障碍或甚至促进认知功能。阿兹海默症的病因目前 被认为和大脑中β淀粉样蛋白（β-amyloid）的过度堆积影响神经间的联系，甚至造成神 经细胞死亡有关 [7-11]。因此，药物研发大多根基於淀粉样蛋白假说 （amyloid hypothesis），针对如何减少淀粉样蛋白的产生，或清除淀粉样蛋白的堆积。 近十多年来，科学家研发出抑制淀粉样蛋白产生的 γ-secretase inhibitors，以及将淀 粉样蛋白清除的单株抗体 （anti-amyloid antibodies）。但这些药物虽然在动物实验及 临床试验一、二期有些不错的成果 [12-17]，却在第三期临床试验中相继宣告失败。有的 是因为副作用太大而终止试验 [18]，有的即使能减少淀粉样蛋白堆积，却无法显着改善 病人的认知功能 [19，20]。在接二连三的挫败後，科学家们努力检讨到底哪个环节出了 问题。与此同时，有越来越多声音指向源头：会不会是一开始淀粉样蛋白假说就出了问题 ？ 淀粉样蛋白假说经得起科学考验吗？ 淀粉样蛋白假说建立至今已 25 年之久 [21，22]，虽然目前还没被证明，却也没有足够 证据推翻。面对这个具有许多争议性的假说，科学家仍努力用各种实验数据去支持、修改 、提出疑问 [23]，目的就是为了更了解阿兹海默症真正的原因，才能开发出关键性的治 疗药物。 此外，虽然前述的药物临床试验失败了，但也不代表淀粉样蛋白假说是错的，这些抗体也 不是毫无价值 [24]。科学家指出：早在病人出现阿兹海默症临床症状前的十几年，他们 的脑部就已经有淀粉样蛋白的堆积 [4]，因此，许多专家认为这些抗体治疗的对象应该要 更提前到临床症状还没出现的病人（asymptomatic patients）[24, 25]，这似乎又让抗 体治疗燃起一丝希望。目前至少有五个预防试验（prevention trials），针对临床症状 还没出现但经过其他方式诊断为阿兹海默症的病人，或是高风险族群来做试验 [24]，不 论结果是什麽，都可以更进一步确认淀粉样蛋白及抗体在阿兹海默中的角色。 基础研究的科学家又是如何看待临床试验的失败？ 基础研究和临床研究的关系密不可分，临床试验的失败对於基础研究人员来说也是一大挫 折。一个新药研发到上市，通常要经过临床前的细胞、动物实验，再进入临床试验三期， 才有机会获得 FDA 核准上市 [26]。为什麽在临床前实验看似有效，到临床试验却一一阵 亡了呢？原因其中之一可能是老鼠实验取得的成功模式，可能无法完全套用到人体内的实 际情形。从基础到临床中间其实一直存在很大的鸿沟，许多专家认为基础研究多使用的老 鼠模型，并无法从其中推断人类的情况。 那麽接下来的路要怎麽走？ 看到这里是否觉得万一得病就要世界末日了 [注1]？千万别灰心呀！科学家在疾病模型方 面投入许多心力且已经有些突破罗！ 以阿兹海默症模型来说，二十年前科学家就已经以基因转殖鼠模拟发病状况 [27]；到了 近几年干细胞研究盛行，出现了将人类的细胞做成诱导性多功能干细胞 （iPSC）、再分 化成神经细胞的模型 [28，29]，从这样的模型的确发现有些病理现象和以往动物模型有 些不同，而且和病人更接近。当将人类基因角色考虑至其中，可以藉此更了解疾病分子层 面的机转 [30]，像是正常人与病人间有哪些基因表现不同？了解这些基因是如何被调控 ？和淀粉样蛋白之间又存在什麽关系？期望能一步步揭开淀粉样蛋白的神秘面纱。当研究 模型越接近真实人体的情况时，或许可以缩小基础到临床研究的间隙。 听起来或许有点八股，但这就是做研究吸引人的地方呀！即使困难重重，总是有预料之外 的惊喜，好的、坏的，都将成为下一个研究中重要的养分。阿兹海默药物开发是条漫长未 知的路，但在这条道路上的夥伴们，无论是实验室基础研究的科学家、到医院药厂临床实 验设计的研究人员，都有希望为人类改善些什麽的热血与使命感。哪怕毕生的研究只是科 学史上的一小步，大家坚信总有战胜疾病的那一天。 [注1]：这篇主要讨论药物研发困境，对於疾病照护有相关疑问可以参考台湾失智症 协会网站。 参考文献 国际失智症协会（Alzheimer’s Disease International） 美国阿兹海默症协会（Alzheimer’s Association） 台湾失智症协会 Masters, C.L., et al., Alzheimer’s disease. 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