关於台湾的神经科学研究 作者／黄正球（圣路易斯华盛顿大学麻醉学科博士後研究员） 几周前看到孙以翰老师在生命科学论坛，徵询关於台湾神经科学未来方向的讨论，虽然觉 得自己人微言轻，但还是想表达点什麽，刚好孙老师五月底又公告了台湾脑科学专案的先 导计画，趁此时机把自己的一些感想表达出来，希望抛砖引玉，大家可以切磋讨论。 一直觉得和肝炎癌症及其他传染疾病（人畜渔禽）比起，台湾的神经科学研究从来都不是 政府支持项目之中的显学。好不容易过去十多年经由吾师执辈的努力耕耘推广，加上近几 年返乡奉献的新进人才，开始在台湾打造出一种欣欣向荣的神经科学研究氛围。从大学的 神经脑科脑心认知等所，中研院的神经科学研究计画（Neuroscience Program in Academia Sinica, NPAS），到日前的「脑趴」和整合型脑计画，第一次让人有种心咚咚 跳的兴奋感与期待：大学老师当年规划的蓝图，也许真的有落成大楼的一天。 目前看来，台湾的脑科学计画大方向锁定在慢性疼痛（chronic pain）和神经退化（ neurodegeneration）两区，以及为研究这两大题目而发展的神经科技（neurotechnology ）；然後模式动物方面则锁定在果蝇与小鼠，这两种被广泛使用并有许多遗传工具的物种 上。这两个方向我其实没什麽意见（毕竟其一和自己做的题材相关），但我知道众口难调 ，神经科学的研究领域太广，怎麽选都会有人不满意，「跨领域」整合计画的准备时间对 大部分有兴趣的前辈来说，也似乎过於仓促。台湾的研究方向其实一直以来都满多样性的 ，我猜如果脑计画提供的经费和资源够多的话，应该会吸引更多研究者靠拢，但也许会间 接牺牲掉以往的多样性？ 而我想提出讨论的，其实并非台湾神经科学应该发展的方向，而是三点有关基础建设上的 建议。 一、培养有生物加上计算背景的研究者，发展能处理大数据甚至建立模型的人才（如Marr 和Albus对於小脑皮层功能性的理论模型）。大数据的范围从神经电生理讯号，神经影像 （显微结构与功能性造影），到复杂的动物认知行为计量都包括在内。就我看来，拆解静 态的神经元联结体（connectome）这件事在国外已经发展很久了，兵家必争。接下来的重 点是功能性神经回路（functional connectomics）的探索，尤其是与情绪和认知行为有 关的神经回路，在慢性疼痛或一些神经退化疾病病程中的变化。这种4D的研究，最终会产 生海量的数据，怎麽样稳定储存提取，自动化分析处理到後分析建立数学模型，将来一定 会需要熟知生物和电脑的通才。 二、发展一个真正国家级，有完整制度能符合国际饲养育种标准 （ germ-free/SPF/minimal disease status）的实验动物中心，强调这一点的原因是有许多 研究证明遗传品系、生活环境与体内微生物相（microbiota），对小鼠的生理与行为有极 大的影响，所以一般校内单位里「鸡兔同笼、蛇鼠一家」的饲育状态是无法符合国际标准 的。这样一个动物中心除了能提供中心内既有实验动物健康上的保证外，与国外知名动物 供应商互通有无起来也会更加便利省时。中心内可提供由共同经费支持的行为及生理研究 室（有点类似像目前的台湾小鼠诊所）、医学影像研究室，以及供成员特别需求的独立行 为测试间。更重要的是，中心内一定要有能设计并制造基因改造小／大鼠的收费服务，我 知道台湾目前众多的动物中心，只有几间能提供拍胸脯保证的产出，但一旦需求量增加， 技术支援所花费时间与准确性会是个考验。最後强调一点，以慢性疼痛和神经退化两大研 究主题为例，小鼠从饲育、手术建立模型到数据采样所需的周期相对漫长，那麽势必要预 先设想鼠房供给量及流动性，以解决研究人员「黄金饲鼠、鼠满为患」的苦恼。 三、建立一个实验用病毒中心或核心实验室，在国外这样对外收费贩卖以病毒（AAV, Lentivirus, maybe Rabies virus and HSV）为载体，表达各式遗传工具的中心已经非常 成熟（如U Penn and UNC）。 现代神经科学的必要工具如萤光蛋白、光通道蛋白（如 Channelrhodopsin-2等）、合成配基专属受体（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs, DREADDs）和钙传感蛋白（GCaMPs），虽然已有不少基因 改造小／大鼠可用，但更方便有效的方式经常是采用脑立体定位手术，将这些表达工具的 病毒微量注射到鼠脑的特定核团中，一则能利用Cre-loxP系统专一地表现在指定的神经细 胞中，二则快速且表达量高，可以批量准备要拿来做行为测试的小／大鼠。顺带一提，将 胚胎干细胞或诱导型干细胞分化为各类神经细胞的实验手段，也相当倚重於病毒载体的运 用；近年来已有不少成果显示，利用病毒为载体外加特定组合的转录因子，能将病人皮肤 的纤维母细胞分化为成熟的神经细胞（例如多巴胺神经元和周边感觉神经元），这类以人 类细胞模型研究疾病的方法，在人体屍捐组织（human cadaver tissue）十分难求的台湾 ，想要进行疾病相关的转译研究（translational research），也许是个能折衷取益的方 向。台湾的病毒研究相当紮实，基础学者也很多，若有经费和法规支持，要成立这样的实 验病毒中心应是轻而易举，甚或能更进一步开发新工具，也算是脑计画带动的一项有利副 产品。 脑科学专案研究计画 这个整合型脑计画，投注目标为慢性疼痛和神经退化性疾病两大项，我就目前在从事的疼 痛／瘙痒研究，传达一下在这里学习到的观念，神经退化方向就沾个边，欢迎讨论指教。 疼痛（Pain）这种经验，就如论坛上陈志成老师所言，是个人主观的，是人类独有的。而 我们不管是用小／大鼠或是果蝇（成体或幼虫）所研究的只能说是痛觉（nociception） ，有了这点认知之後，另一个观念就清楚了：模式动物就只是模式动物，不要想单一物种 或某一疼痛模型能完全模拟病人所经历的「痛」。 疼痛研究在国外的学界或业界长久以来都是重点，原因就是因为有太多受慢性疼痛所苦的 患者（各式引发疼痛的疾病加总起来，全球约有15亿患者），商业市场大，痛起来难受， 纳税人缴钱也甘愿。这下好了，不管在学校或药厂对於疼痛的基础研究都蓬勃发展， 这 只基因剔除（knockout）老鼠不太痛，那只基因转殖（transgenic）老鼠痛得半死，二十 几年来，研究者找到的分子标靶可真不少，但是从吗啡及其衍化物之後，新开发的止痛剂 在临床试验中对慢性疼痛有效的少之又少，加巴喷丁（Gabapentin） 和普瑞巴林（ Pregabalin）这两个「歪打正着」的钙离子通道结合剂，顾名思义当初还是想设计来搅和 γ-氨基丁酸（GABA）这条通路的！ 然後两个难兄难弟NK1R（ P物质受体，在疼痛的神经回路中主要表达在脊髓背角的传递神 经元）和TRPV1（辣椒素受体，主要表达在背根与三叉神经元），其拮抗剂在小鼠模型里 都对止痛有效的不得了，是明星来着，可是前者在临床试验中的表现比安慰剂（placebo ）好不了多少，後者则是造成体温异常升高（hyperthermia）的生理反馈！ 药厂一看苗 头不对，於是纷纷掉头找其他猎物（神经生长因子、钠离子通道等），或者裁撤自己的疼 痛研究分支。不过前者在新的临床测试报告里转黑为红，据说对慢性瘙痒和化疗止吐满有 效的；後者则是大家不死心，继续开发寻找具有感道特定性（modality-specific）的结 合物 。 以上基础研究进展迅速，但疼痛药物开发艰辛的例证，主要原因我认为可能有几点，第一 是诊间里病床上，每一个疼痛病人的原因都不尽相同，每一个患者的体质（ genetics/epigenetics）也相异，底层相关的分子与神经机制其实非常难抓。第二是从急 性疼痛到慢性疼痛的病程其实有很多层次的神经可塑性参与，从周边到中枢，从体感到情 感认知，都不是在实验室里单一物种及疼痛模型能仿制的。第三则是可能一竿子打翻的原 因：人的疼痛经历和神经机制远比老鼠果蝇们复杂！ 加上我们实验者没有选择采用最适 合的疼痛模型，探测和临床上最相关的症状。 比方说， 大部分动物模型中所量测的痛觉都是「诱发性的反射行为（nocifensive behavior）」，可是慢性疼痛病人会到诊间的原因，大多时候是主诉的「自发性感知痛」 。近年来虽然有研究者陆续发表可以让老鼠自己报告即时痛觉（ongoing nociception） 的行为测试（wheel running, grimace scale and conditional place preference/aversion），但这些测试采样其实满花时间精力的，也时常存在着动物行为 实验中无法避免的变异性。另外，拾人牙慧一下，哈佛的马求富教授（Qiufu Ma）来敝校 演讲的时候提到，他认为目前在小／大鼠上测试痛觉的方法，大多数是在测试以皮肤感觉 为主的冷热酸麻痛，而非经常困扰病人的肌肉、关节、骨头和内脏疼痛之苦。再者，在因 乳癌切除乳房病人的主诉中，她们抱怨的常常是穿衣服摩擦造成的动态触诱发痛（ dynamic allodynia），这类疼痛一般无法被吗啡类药物所抑制，而我们在实验室小／大 鼠身上常用冯佛雷纤维（Von Frey hairs）测试的，却是可以被吗啡类药物所治疗的静态 触诱发痛（static allodynia）。 前述对於慢性疼痛研究和药物开发的景况，除了自身的经验，也集合了一些业内研究者的 反思，写此用意并非拨冷水阻扼发展，而是希望台湾的脑科学计画能够认清挑战对手，大 家脑力激荡制定研究策略，以及促进「有志一同」的跨领域合作。 针对疼痛及神经退化的研究，台湾的神经科学群如何策动群力、发挥优势，以下是笔者对 台湾脑科学计画的期盼： 一、由於选定的两大方向最终都和临床治疗息息相关，可是目前规划似乎只着重於基础研 究发展，我的经验（和困扰）是这样做最终会让实验执行者有很大的无力感！经费拿到了 ，成果出炉了，文章发表了，病人们还等在床榻上。我的建议是除了模式动物，可以加上 以分析病人群体基因组资料（比方说最近剑桥大学的PRDM12与先天性无痛症研究）、特定 病患群生物检体（例如台大的CXCL1与吗啡类药物耐受性研究）、人类脑功能影像与心理 物理学（psychophysics）测试之类的大计画分项，当然，这得看政府五或十年内愿意持 续投资多少经费给「脑科学计画」，够不够支持以上所述的研究。 二、不管是慢性疼痛或神经退化性疾病，最了解病人的应该不是我们这些坐实验桌的人， 而是那些执行临床工作的医生护士治疗师，是不是有可能让申请到这些整合型计画的主持 人及实验室执行学生，能有陪诊患者，进一步了解患者所需的互动机制？这样，我相信即 便是回到实验室面对果蝇或小鼠，都会对某疾病有更深入的思考，更贴近临床所需的实验 设计。国外目前已有许多学校成立转译医学 （translational medicine）的研究生学程 ，学程里的学生会有一个指导基础研究的导师，另外加上一个在临床看诊服务的导师，研 究主题也多与解决病人的疗癒照护直接相关，第一波毕业的学生除了学术尖塔，更有许多 人於生技业和药厂发展。根据目前的两大主题推测，受益於台湾的脑科学计画的学生，将 来的可塑性值得期待，怎麽样培育这些人才与本土或国际产业接轨，甚至是自行创业开发 新药与新式医疗设备，应该也是个值得思考的问题 。 三、台湾发展脑科学的优势在哪？以慢性疼痛为例，传统的中草药与针灸疗法，配合上脑 造影技术及生物检体分析，当然是一个可行的方向；东西方文化宗教差异，对疼痛病人在 情绪认知上，甚至是药物作用上的影响也是个有趣的问题。此外，近来有越来越多的疼痛 研究者开始向大自然寻求解药，从常见的大麻到令人难以想像的蜘蛛毒素，皆有可能将来 利用在缓解或治疗慢性疼痛之苦。台湾在传统毒物毒理学上的根基深厚，与现代神经科学 的观念结合後，可望能带来更新颖实用的发现。 最後引用2012年诺贝尔生理医学奖得主山中伸弥（Shinya Yamanaka），日前在南韩开会 时所讲的一句话，与各位先进共勉： The mission is not papers but treatments. 科技报导 ,201507-403期, 焦点话题 文章网址: http://scitechreports.blogspot.tw/2015/08/blog-post_85.html --

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