麻省理工学院的神经生物学家在新研究中发现阿尔茨海默氏症患者大脑中过度表达的一种 称作 HDAC2的酶构筑起了一道封锁，关闭了形成新记忆必需的基因。研究人员证实在小鼠 中抑制该酶能够逆转阿尔茨海默氏症的症状。这些研究结果表明靶向 HDAC2有可能成为治 疗阿尔茨海默氏症的有前景的新策略。相关论文发表在了2月29日的Nature杂志上。 基因组修饰 组蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类催化脱去组蛋白的赖氨酸上乙醯基 的酶，在染色质固缩和基因调控上起着关键性的作用，目前包含有11种。当 HDACs通过脱 乙醯基作用改变组蛋白时，染色质会更加紧密固缩，使得该区域的基因表达的可能性减小 。HDAC抑制剂能够逆转这一效应，打开DNA，允许 其转录。 在过去的研究中，麻省理工学院的Li-Huei Tsai证实HDAC2是学习和记忆的关键调控因数 。在新研究中，她的研究小组发现抑制HDAC2可以逆转小鼠的阿尔茨海默氏症症状。 研究人员发现在具有阿尔茨海默氏症症状的小鼠中，HDAC2（而非其他HDACs）在记忆 形 成的海马区呈高水准。HDAC2常结合在参与突触可塑性的基因上。突触可塑性是大脑具备 的一种对新资讯做出回应增强和减弱神经连接能力，对形成记忆至关 重要。在受累小鼠 中，这些基因乙醯化及表达水准要低得多。 Tsai 说：“并不只是一两个基因，而是一组协作调控记忆形成不同阶段的基因。存在这 样的封锁，大脑实际丧失了快速回应刺激的能力。你可以想像这导致了学习和记忆功能出 现严重的问题，并且或许影响了其他的认知功能。” 随後，研究人员利用一种称为短发夹RNA的分子关闭了阿尔茨海默氏症的小鼠海马区的 HDAC2。随着HDAC2活性的减弱，组蛋白乙醯化重新恢复，使得突触可塑性和其他学习与记 忆过程必需的基因获得了表达。在治疗小鼠中，突触密度大大提高，小鼠恢复了正常的认 知功能。 “这一结果支持了这一见解，如果有一种药剂能够选择性下调HDAC2，那将对病人非常有 益。”Tsai说。 研究人员还分析了阿尔茨海默氏症患者的死後大脑，发现对记忆储存极其重要的海马区和 的内嗅皮层HDAC2水准增高。 逆转封锁 Tsai说这些研究结果或可以解释为什麽主要功能是清除阿尔茨海默氏病患者大脑中β-淀 粉样蛋白的药物在临床实验总仅显示轻微的疗效。 众所周知，β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症患者的大脑中积聚，会干扰突触可塑性必需 的一类细胞受体。新研究表明β-淀粉样蛋白也能够刺激HDAC2生成，引发学习和记忆基因 封锁。 “我们认为一旦这一基因表达的表观遗传学封锁存在，单纯清除β-淀粉样蛋白还不足以 恢复染色质的活性结构，”Tsai说。 HDAC2抑制剂吸引力在於它们想当然能够封锁构筑後逆转症状。然而在这样的化合物能够 进 入临床试验前还有许多药物研发的工作需做。Tsai 说：“这真的很难预测，临床试验 有可能在5年後，如果一切进展顺利，有可能还需要至少10年才能够获得批准上市的药物 。”（来源：生物通：何嫱） 网址(简体): http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2012351412964622794.shtm 论文 http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10849.html --

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