研究者使老鼠皮肤细胞直接转换成神经元，跳过 IPS 阶段 Researchers directly turn mouse skin cells into neurons, skipping IPS stage http://www.physorg.com/news183817862.html By Krista Conger, January 27, 2010 (PhysOrg.com) -- 即便是超人也都得退到电话亭才能迅速变身。不过史丹佛医学院的科 学家现在在这种终极转换中有所成就：在实验室的培养皿中只要利用三种基因，就能将老 鼠的皮肤细胞直接转变成能起作用的神经细胞。这些细胞不需要先变成多能类型的干细胞 （pluripotent stem cells）-- 若细胞要获得新身分，此步骤一直以来被视为不可或缺 。 这项发现将革新人类干细胞疗法的未来发展，并重新定义我们对於「细胞如何在体内选择 与维持其专一性（specialties）」的理解。 " 我们主动且直接诱使某一类型的细胞变成完全不同类型的细胞，" Marius Wernig, MD 、病理学助教授，同时也是 Stanford 干细胞生物学与再生医学研究所的成员。"这些是 「全功能」的神经元。它们能做到神经元在脑中所能办到的各种首要事务。" 那包括：与 其他神经细胞产生连结以及发讯（signaling） -- 若这些细胞最终作为帕金森氏症或其 他失调的治疗方法使用时，这些功能相当关键。 Wernig 是这篇研究的资深研究者，毕业生 Thomas Vierbuchen 则是领导作者。这项研究 将发表在 1/27 的 Nature 线上版。 虽然先前研究指出，有可能诱哄已特化的细胞使其展现其他细胞类型的某些特性，不过这 是皮肤细胞首度在实验室培养皿中被转换成全功能的神经元。这种转变发生在一周之内， 而且效率将近百分之 20。研究者目前正设法在人类细胞上重复这项成就。 " 这项研究是个大跃进，" Irving Weissman, MD，史丹佛干细胞生物学与再生医学研究 所所长。"直接将这些成年皮肤细胞再程式化（reprogramming，重编程）为脑细胞，那能 显现出产生电流与形成突触这样复杂、适当的行为，为正常与失调脑细胞功能的研究确立 了新方法。最终我们也许能率先在实验室培养皿中捕捉并研究像帕金森氏症、阿兹海默症 或遗传性精神疾病这样的疾病。" 一直到最近，细胞特化或分化都被视为单向路线（单行道）：多能性胚胎干细胞能产生体 内所有类型的细胞，不过当後代细胞变得更加特化时，它们在生物学上也会变得更加孤立 。犹如树干首先分裂成树枝，接着成为单独的叶子，这些细胞据信可藉由增加到其 DNA 之上的物理修饰 -- 称为外遗传（epigenetic，表遗传）变化 -- 而将它们自己托付给某 种发展命运。与树枝上的叶子不可能变成树枝，或着超人不可能在半空中变成 Clark Kent 一样，皮肤细胞也不可能再变成神经细胞。 当 Dolly 羊於 1997 年从一个成年细胞复制而成时，这种观点开始改变，那证明在某种 情况下，已特化的细胞也能越过这些限制并表现出胚胎干细胞的样子。 在 2007 年，研究者宣布利用四种与干细胞相关的蛋白质（称为转录因子）感染人类皮肤 细胞，从而创造出诱导式多能性干细胞（iPS Cells）。 一旦细胞达到多能的状态，研究者就能诱哄（coaxed）它们发展成新的细胞类型。此过程 常以这种概念描述：使皮肤细胞沿着分化路径向後退（在叶子的比喻中：叶子先逆转成树 枝在变成树干）然後引导它们再度前往不同的分枝，成为新的品系。 最後，在 2008 年，Doug Melton, PhD，哈佛干细胞研究所副所长证明，有可能在成年老 鼠身上以一票只表现出三种转录因子的病毒，将胰腺中某类的型细胞变成另一种类型的胰 细胞。 因此 Wernig（他之前在麻州 Whitehead Institute，Rudolf Jaenisch 的实验室中担任 博士後研究，参与 iPS 细胞最初的开发）开始思考，是否真的需要多能性这个中继站（ pit stop）？Thomas Sudhof，史丹佛医学院的 Avram Goldstein 教授也参与这项研究。 为了测试这个理论，Wernig、Vierbuchen 以及毕业生 Austin Ostermeier 蒐集 19 种基 因，那不是涉及外遗传再程式化就是涉及神经的生长与作用。他们使用一种称为「慢病毒 （lentivirus）」的病毒来感染皮肤细胞，这些细胞来自於拥有这些基因的胎鼠，接着监 视这些细胞的反应。在 32 天後，他们看见某些原本是皮肤细胞的，後来看起来像神经细 胞且表现出神经蛋白。 这些研究者，包括博士後学者 Zhiping Pang, PhD，利用混搭（mix-and-match）方式将 原本 19 种基因筛到剩下只有 3 种。他们也以来自成年老鼠尾巴的皮肤细胞测试这个步 骤。他们发现，大约 20% 的前皮肤细胞在不到一星期内转变成神经细胞。乍听之下那也 许不像一种快速转变，但与耗费数周的 iPS 细胞相较，那是重大改善。此外，iPS 过程 非常没有效率：原本的细胞大约只有 1% - 2% 变成多能性。 在 Wernig 的实验中，这些细胞不仅看起来像神经元，它们也表现出神经蛋白，甚至与培 养皿中的其他神经元形成能起作用的突触。 "我们对於时机与效率感到相当惊讶，" Wernig 说。"这比经历过 iPS 细胞更直接了当， 而且那看起来像是非常可行的选择。" 从特殊病患迅速制造神经元也许让研究者能在培养 皿中研究特殊的疾病过程，例如帕金森氏症，或甚至有朝一日能大量制造这些细胞以供治 疗。 这研究指出，多能状态，不再是身分转变细胞（identity-shifting cells）所需要的试 金石，而比较像是另一种可能的细胞状态。 Wernig 推测，发现正确的「细胞命定基因（ cell-fate-specific genes）」组合也许能在基因接受细胞（recipient cell）中引发骨 牌效应，扫除 DNA 修饰的障碍，将新的发展命运「铭印（imprinting）」在基因组的地 景（genomic landscape）上。 "那也许难以证明，" Wernig 说，"但我不再认为 iPS 细胞的诱导是一种发展的逆转。那 也许如我们在这里所看见的，是一种更直接的转换，从某种细胞类型转换成另外一种类型 ，那只不过比较像胚胎罢了。这颠覆了我们对於外遗传调控的想法。" ※ 在演化中，外遗传不曾当过配角。这篇的重点是，只要有适当的外在环境，已分化的 细胞都能够直接变成另一种特化细胞。说不定文明病、癌症、不孕都跟这件事有关。相关 报导： ＊ Direct conversion of fibroblasts to functional neurons by defined factors http://dx.doi.org/10.1038/nature08797 -- 原始网址： http://only-perception.blogspot.com/2010/01/ips.html 这新闻蛮夸张的。 不过我很好奇这个神经细胞的稳定度如何 因为就算是万能干细胞 他虽然有干细胞的功能 但似乎也不是很稳定 也不容易控制。 但文中所说 这种神经细胞的转换效率似乎比iPS高。 --

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