原网址:http://neuroscience.ntu.edu.tw/ep/08.htm 梦境成真—从睡眠研究看帕金森症 谢丰舟 　　夜深人静，一对夫妻，共枕而眠，正是好梦方酣。沈睡中的先生，猛然坐起，手脚一 阵挥动。只见，他两手抱住太太的头，左摇右晃。然後用身体把太太的头猛按到床上。接 着他举起双手做胜利者状，一翻身，又摆平在床上，呼呼大睡。满头雾水的太太怀疑这莫 非是“家暴” 事件，是不是该报警处理？ 　　隔天早上，太太厉声责问先生，为何昨夜对她施暴，先生却对夜里发生的事毫无印象 。只记得他做了一个梦，梦中他参加一场激烈的橄榄球赛。他奋力抢球，左冲右突，终於 奋勇达阵得分，然後转过身来举起双手接受观众的欢呼。先生似乎把睡梦中的动作真实的 做了出来，而把太太的头当成橄榄球。这不是”家暴”而是所谓REM sleep behavior disorder(RBD)。对REM你大概不陌生吧！人在睡觉时，大约有四分之一的时间，眼球会有 快速运动，因而名之为rapid eye movement sleep (REM sleep)，一般认为REM就是作梦 的时间(图一)。此时，除了眼球肌肉之外，所有的随意肌都应该处於麻痹状态（REM atonia），因此，梦中的动作才不会真的表现出来。RBD的病患就是没有这种REM atonia ，以致在作梦时，把梦境中的动作真实演出。这些梦都相当真实，而且常常有打斗或是被 追逐的情境。学者认为肢体动作与梦中情境互相增益，造成了RBD。 RBD除了令人惊吓之外，学者更注意到RBD的病患有超过半数，将来会发生Parkinson症或 类似的神经退化性疾病。Carlos Schenck观察26个RBD病患，结果有18个後来发生神经退 化性疾病，发病时间平均为13年（3-29年）。RBD病变患後来发生的神经退化性疾病有一 个共同特徵就是：脑神经细胞内都有一种蛋白质－α-synuclein的不当折叠与聚集，因此 名之为“α-synucleinopathies”。Boeve观察250位RBD病患，其中许多人在初诊时就已 经有Parkinson或其他synucleinopathy，而单纯的RBD病患在8年後，有一半出现了 synucleinopathy。27位病患在这段期间过世，解剖发现其中26位的脑部有α-synuclein 的聚合，形成Lewy bodies。 　　到了1990年代中期，学者认为RBD与synucleinoputhy确实有所关连，只是两者之间如 何连结却无头绪。REM sleep时，控制肌肉紧张度（muscle tone）的部位是脑干（bran stem）。1960年代，法国学者Michael Jouvet将猫的桥脑(pons)加以破坏，结果这些猫不 能再安静地睡觉，而会在REM sleep时，捕捉想像中的猎物。迄今为止，科学的证据都指 向Parkinson症与位於中脑（midbrain）的substantia nigra有密切关系。Parkinson症是 因substantia nigra中生产dopamine的细胞大量死亡所致。位於midbrain的substuntia nigra与控制REM sleep肌肉紧张度的脑干，两者有相当距离，何以RBD会连结到Parkinson 症？莫非Parkinson症的病因需要从新思考。Boeve提出一个概念：RBD与Parkinson症其实 是一个疾病过程的不同阶段，在这个疾病过程的初期，病变只限於脑干时，则呈现RBD； 到了病变向上扩及到Substantia nigra时，就发生令人失去正常行动能力的Parkinson症 。令人存疑的是，何以只有三分之二的RBD病患会变成Parkinson症？德国的Heiko Braak 呈现了支持此一假说的强力证据。Braak对41例Parkinson症病患的脑子进行仔细的解剖学 研究，同时他也研究了69位临床上并无神经退化性疾病，但是脑子中某些部位却有Lewy bodies的解剖例，以为对照。 　　Braak发现人脑里Lewy body的出现似乎循着一定的路径。他并将之分为六个阶段(图 二)：起初Lewy body局限於脑干较低处（lower midbrain），到stage 3及stage 4，延伸 到脑干上部（upper midbrain）。到stage 5及6时，则范围延伸到substantia nigra，最 後及於cortex，而影响到主司情绪及智力。最重要的观察是，除非较低部份出现了Lewy body，否则脑部的较高处不会出现它们的踪影。 　　既然，Parkinson症有其前驱阶段，是否能够早期找出这些病患，给以某种预防措施 ，例如保护dopaminergic neurons，使Parkinson症延缓，减轻或甚至不发生呢？可惜的 是目前尚无确实方法来诊断这种前驱阶段。不过，临床上似乎还是有蜘丝马迹可循。 　　慕尼黑大学的Ilonka Zisensehr在她的睡眠门诊中，注意到有些不是RBD的病患，在 REM sleep时仍保有肌肉紧张度，也就是说他们已经丧失了complete sleep paralysis。 她以脑部造影测量脑干上部的一种蛋白质－dopamine transporter的高低。这种蛋白质只 存在於dopamine-producing neurons。在Parkinson症病患，RBD病患，无症状RBD病患以 及正常组中，脑干dopamine transporter的量以正常组最高，次为无症状RBD，再为RBD病 患，而Parkinson症患者居於最低。在无症状RBD组，此一蛋白质的丧失程度与REM sleep 肌肉紧张度成正比。Zisenslehr因而建议：REM atonia可以做为Parkinson症的指标。 　　德国Marburg大学的Karm Stiasny-Kolster注意到：30位有症状及无症状的RBD病患， 几乎都有嗅觉严重不良的症状－这是Parkinson症常见的症状之一。嗅觉讯号是沿着 olfactory bulb进入脑部，这正是Braak列为stage I的部位。这也支持了Braak的假说。 不过西班牙Barcelona大学的Alex Iranzo指出，过去9年中，他的RBD病患有40%发生了神 经系统的疾病，但许多都并非synucleinopathy。因此，RBD与synucleinoputy的关连仍有 待进一步的研究。不过，可以肯定的是：RBD病患发生Parkinson症或其他不可逆神经退化 性疾病的风险相当高（RBD patients have a highly increased risk of developing Parkinson’s disease or another irreversible degenerative disorder）。 　　既然RBD可能是Parkinson症的前驱阶段，医生是否应该告诉RBD病患，他有发生 Parkinson症的可能性呢？学者对此并无一致的意见。有人认为：只有三分之二的RBD病患 会走上这条路，而且发病时间可以很长，因此不应该告知病患。当然也有人持相反主张。 Kieran Breen, director of research at the Parkinson’s Disease Society in London指出：最好的作法是让临床医生知晓RBD与Parkinson症可能有所连结，让他们注意 到RBD这种疾病，以及注意嗅觉的变化，然後对这些病患密切地追踪。不过，他强调“除 非有motor symptom出现，否则不应对病患提及Parkinson症”。目前临床上给RBD病患服 用抗癫痫药clonazepam以抑制其症状，不过对病患影响最大的还是RBD诊断本身。如果将 来这些病患可以服用某种神经保护药物以避免Parkinson症的发生，则RBD的出现未嚐不是 正面的事。 　　RBD虽然是一种睡眠相关的障碍，然而RBD的研究却可能让我们对Parkinson症的焦点 ，不再只限於substantia nigra中的细胞死亡，而改从一个比较宽广的角度去看这个吓坏 人的神经退化性疾病。这也是神经科学从睡眠研究所开创的一个新视界吧!! I have a feeling that in Parkinson’s disease, we may have trouble seeing the forest for the tree —William Langston. 推荐读物 Abbott A: While you were sleeping. Nature 437: 1254,27 Oct 2005. --

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