一百年後防御型战士算什麽，只要有心人人都可以是比克大魔王 XD 人类断肢 也能再生？ 从再生高手蝾螈的身上，人类能否找出诱发断肢的奥秘？这个研究，将改变截肢和重大伤 口的治疗方法！ 撰文╱宗冈贤（Ken Muneoka）、韩万锺（Manjong Han）、贾迪纳（David M. Gardiner 翻译／涂可欣 重点提要 ■蝾螈是肢体再生的典范，终其一生都能完美长回失去的肢体。了解蝾螈的再生机制，将 可指引人类肢体再生研究的发展方向。 ■遭遇截肢创伤时，蝾螈与人类伤口组织的初期反应大同小异，但人类的伤口之後会形成 伤疤，蝾螈则会重新启动胚胎发育程式，以长回新的肢体。 ■若能控制人类伤口的情况，诱导伤口走向蝾螈般的癒合过程，或许人类就可再生出较大 部位的肢体。 蝾螈的脚和人类的四肢比起来虽然细小许多，但结构大致相同：外有皮肤包裹，内部有骨 骼、肌肉、韧带、肌腱、神经和血管，此外还有一些排列疏松的纤维母细胞连结、固定这 些内部组织，并赋予肢体特定外形。 然而蝾螈的脚，却是脊椎动物界里最独特的，如果断了，牠可以从伤口重新长出完整的肢 体，而且不管断了多少次，成年的蝾螈还是能一次又一次地长回脚来。青蛙在蝌蚪时期刚 长出来的脚也可以再生，然而一旦进入成年期即失去了这项能力；即便哺乳动物的胚胎也 有一些能取代成长中肢芽（limb bud）的能力，但是出生之前这项能力也会消失。事实上 ，再生能力随生物发育程度而降低的趋势，正好反映了高等动物形态的演化，也让较低等 的蝾螈成为终其一生都能再生复杂肢体的唯一脊椎动物。 人们对於蝾螈的这项本领好奇已久，再生部位是怎麽「知道」它需要取代的失去肢体有多 长？为什麽牠们断脚处的皮肤不会像人类一样形成封闭的疤痕？成年蝾螈如何让组织保持 胚胎一样的潜能，而能多次从无到有长出整段肢体？生物学家正试图找出这些问题的答案 ，如果能了解自然界的再生机制，我们希望能诱发人体的再生，例如长回截断的手或脚， 并改善其他严重伤口的癒合。 人体遭受重大创伤时的初期反应，其实和蝾螈大同小异，但是伤口癒合的策略很快就分道 扬镳，结果是人类无法进行再生，只会在伤口处留下疤痕。然而有一些迹象显示，人类应 该具备再造复杂部位的潜力，关键是唤醒人类潜藏的蝾螈式癒合反应。因此，我们研究的 第一步就是向再生专家蝾螈请益。 蝾螈教我们的几件事 当蝾螈细小的脚被切断时，截肢处的血管会立刻收缩，以减少失血，然後会有一层皮肤细 胞很快覆盖断肢的伤口。在刚受伤的几天内，这层伤口表皮层会转变成一层传讯细胞，称 为「顶端上皮盖」（apical epithelial cap），是再生不可或缺的关键。在此同时，纤 维母细胞会挣脱结缔组织网络，移动到断肢伤口表面的中央，然後增生形成芽基（ blastema），这群性质类似干细胞的芽基细胞，将做为长成新肢体的前趋细胞（参见44页 〈完美再生〉）。 几年前，美国加州大学尔湾分校我们的同事布莱恩特（Susan Bryant）证明了蝾螈的芽基 细胞和胚胎发育中的肢芽（limb bud）细胞是相同的，显示从芽基长成肢体的过程，其实 是重演动物胚胎形成四肢的过程。这项发现的重要意义在於不管是新生或者是再生肢体， 两种情况都应用了相同的基因程式；由於人类在胚胎时期也经历了长出手脚的过程，理论 上成人也应该拥有再生必要的基因程式。因此科学家的目标，就是找出如何诱导断肢形成 芽基的方法。 作者贾迪纳数年前曾与尔湾分校的同事远藤哲也（Tetsuya Endo）合作，以「化繁为简」 的策略来探究芽基如何形成的基本问题。贾迪纳并不直接研究会自然形成芽基的断肢，而 是观察蝾螈腿上的简单伤口，看牠的皮肤如何再生、癒合。我们的想法是，这类伤口类似 哺乳动物无法长出新肢体的断肢伤口，但如果我们能让只有简单癒合反应的伤口也长出完 整的脚，那就可以进一步分析再生过程。 我们在蝾螈腿上划了一道小伤口，其表皮细胞便会移动到割伤处将伤口密合起来，就像处 理截肢伤口一样，而位於真皮层的纤维母细胞也会前往伤口来取代失去的皮肤。但如果我 们小心地将一条神经转向受伤的地方，我们就可诱导那些纤维母细胞形成芽基。美国凯斯 西储大学的辛格尔（Marcus Singer）在半个世纪前即已证明再生反应需要神经分布，但 我们的实验则证实神经提供的某些未知因子可改变附近纤维母细胞的行为，进而影响再生 。 然而这些诱导形成的芽基却无法继续进展到後期而长出新脚，显然我们还缺少了其他要素 。而促使芽基长成肢体的关键，是移植对侧肢体的皮肤到伤口，让身体对侧肢体的纤维母 细胞也参与癒合反应。这个从割伤处新长出的脚，位置当然异常了，但其解剖构造却完全 正常（见48页〈再生之路〉），因此促进芽基形成的基本配方看来相当简单：伤口表皮层 、神经，和来自对侧肢体的纤维母细胞。有了肢体再生的基本配方後，我们即可开始厘清 每一个要素所扮演的角色。 我们知道表皮层是从胚胎发育初期三个原始胚层中的外胚层衍生而成，也知道外胚层所提 供的信号分子，控制了胚胎肢芽长出四肢的过程。外胚层细胞会聚集在肢芽处形成「顶端 外胚层脊」（apical ectodermal ridge），这个构造会在特定时期分泌化学信号分子， 引导下方肢芽细胞的移动和增生。 虽然我们尚未确定来自表皮层的关键信号分子为何，但我们知道有某几种纤维母细胞生长 因子（fibroblast growth factor, FGF）参与其中。顶端外胚层脊制造了多种FGF来刺激 下方的肢芽细胞，肢芽细胞又会制造其他种FGF，形成顶端外胚层脊和肢芽细胞间的反馈 回路，这是生成肢体必要的机制。一般相信，肢体再生时形成的顶端上皮盖也会引发类似 的反馈回路。日本东北大学的田中干子（Hiroyuki Ide）发现，蝌蚪逐渐丧失再生能力的 现象与无法活化FGF回路有关，如果以FGF10处理已无法再生肢体的蝌蚪，可启动信号回路 而刺激断肢部份再生。 这项结果虽令人兴奋，却有一个问题：利用FGF10诱导形成的再生肢体，其内部构造发生 了异常，而引发出该如何控制再生、确保新肢体有正确解剖构造的重要问题。从这个结果 又发现另一个再生的要角：纤维母细胞，它负责了这项功能。… 75期5月号科学人杂志 http://sa.ylib.com/read/readshow.asp?FDocNo=1186&CL=4 --

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