※ 本文转录自 [medicine] 看板 发信人: "老学不会生" <[email protected]>, 看板: medicine 标 题: 胆固醇(II): 误导的战争 发信站: HiNetNews (Sun Nov 18 06:27:42 2007) 转信站: KKCITY!news.kkcity.com.tw!Leo.mi.chu!netnews.chu!news.NHCUE!csnews.cs.n Origin: 220-135-19-239.hinet-ip.hinet.net http://neuro.ohbi.net/med/#cholesterol http://neuro.ohbi.net/med/cholesterol/utf8_cholesterol_the_misguided_war.pdf http://neuro.ohbi.net/med/cholesterol/utf8_cholesterol_the_misguided_war.php 胆固醇：误导的战争 黄学仁* (Neuro, Hsueh-Jen Huang) 英文：March 29, 2005 中文：２００７年１０月１２日 * 外科专科医师, 神经外科专科医师 　　动脉粥瘤,或称动脉粥样化（atheroma），是在动脉硬化的过程中，在动脉管壁上所形成的病理组织。 血管壁上的动脉粥瘤斑块（atheroma plaque），或者会渐渐堵塞住血管（血栓形成）（thrombosis），或者可能忽然掉裂入血管内堵塞下流流域，引起远端栓塞 （distal embolization）。 在某些重要地区或敏感地区，譬如心脏及脑，不论是血栓或栓塞，都会引起功能障碍，导致冠状动脉心脏病(冠心病)与中风，甚至造成死亡。 动脉粥瘤内含有白血球、红血球、血小板、钙、胆固醇、以及其他多种血液中的成份；但发生动脉粥样化真正的机转，到目前为止都还不是很清楚。 　　但是，一般都以为，胆固醇，尤其是低密度脂蛋白（LDL）－又称坏胆固醇－就是引起动脉粥瘤斑块的罪魁祸首，最後导致冠心病与死亡。 一般也认为，因为动脉粥样化的发生为缓慢的过程，故若具有较高血中低密度脂蛋白（LDL）浓度者，将来也会得到冠心病。 此「胆固醇－冠心病假说」，或者，「低密度脂蛋白－冠心病假说」，俨然为目前须治疗高血中胆固醇浓度的基础。 因此，为确保健康的生活，人们被劝导宜定期检验血中胆固醇浓度。 美国心脏学会（American Heart Association, AHA）就建议就建议，「二十岁以上的人应至少每五年检验血中胆固醇浓度」 (2004)；其目的是要维持血中胆固醇浓度在理想范围：低密度脂 蛋白浓度小於 100 mg/dL，而总胆固醇浓度小於 200 mg/dL。 若某人的低密度脂蛋白浓度或总胆固醇浓度持续高过标准，就有各种对应措施，譬如限制饮食胆固醇、改进生活方式，譬如减重、运动、戒烟，最後还有降胆固醇药物。 总之，当今这些治疗的前提就是「因为低密度脂蛋白（LDL）会导致动脉粥样化」；而治疗的方针就是「胆固醇越低越好」 (Pasternak, 2002)。 然而，说「低密度脂蛋白（LDL）会导致动脉粥瘤斑块」，是不合理的。 事实真象是：没有所谓「坏胆固醇」这回事；因为不管是低密度脂蛋白（LDL）或是总胆固醇，都不是造成动脉粥瘤的原因。 　　胆固醇是人类生命所绝对必要的物质。 胆固醇在合成类固醇类荷尔蒙、胆酸、及维他命Ｄ的合成 上，具有重要的地位；它也是细胞膜必须的重要成份：它使细胞膜稳定，并且也是细胞膜上某些接受器的成份。 胆固醇作用如抗氧化剂，减少细胞膜上的氧化伤害 (Cranton & Frackelton, 1984)。 自由基造成癌症及很多毛病；胆固醇作为抗为氧化剂，保护我们免受自由基的伤害。 胆固醇在体内还作为解毒剂、消炎剂、内部保护剂。 脑中血清素（serotonin）的接受器要正常运作也须要胆固醇。 真象真是令人吃惊：胆固醇并非避之唯恐不及的坏东西；它其实是人类健康所不可或缺的重要物质。 若胆固醇被耗尽－譬如在使用降胆固醇药物後－人会罹患忧郁症、自杀、及产生暴力行为 (Hawthon, Cowen, Owens, Bond, & Elliott, 1993; Ainiyet, & Rybakowski, 1996)。 胆固醇功能很多也很重要，包括维持记忆、保持身心安适、保护人免得癌症、并促进长寿 (Graveline, 2004)。 　　让我们先接受低密度脂蛋白（LDL）与冠心病之间有相关的说法，检验看他们是怎麽个相关法。 第一、低密度脂蛋白（LDL）与冠心病之间，只在男性有相关，在女性没有相关 (Hulley, Walsh, & Newman, 1992)－女性在４０岁以下或４７岁以上，就没有相关。 也就是说，只有４０岁到４７岁这七年（约停经期间）的女性，其低密度脂蛋白（LDL）与冠心病之间才可能有相关。 第二、即使是男性，在年纪大的男性上也是没相关：男性４７岁以上，不论其血中胆固醇是高或低，其全体死亡率并不会增加(Hulley, Walsh, & Newman, 1992; Krumholz, Seeman, Merrill, Mendes de Leon,Vaccarino, Silverman et al, 1994; Criqui, & Golomb, 2004)。 故，低密度脂蛋白（LDL）与冠心病之间若有相关，此相关只存在於人类的部份人口：只有五十岁以前的男性－可能大约是人口的四分之一吧。 但在剩下四分之三人口的胆固醇浓度却另有相关－是个令人吃惊的、相反的、或者说保护性的相关 － 「血中高总胆固醇浓度与长寿相关，因为他们较不会死於癌症及感染性疾 病」 (Weverling-Rijnsburger, Blauw,Lagaay, Knook, Meinders, & Westendorp, 1997, p. 1119; Gillman, Cupples,Millen, Ellison, & Wolf, 1997)。 故，如果血中有高浓度的低密度脂蛋白（LDL）确是能预言或真引起未来的冠心病，怎麽在这些人过五十岁後却变成具有保护作用？而且，为何低密度脂蛋白（LDL）在几乎任何年纪的女性都不会引起心冠病？ 　　我们知道，当身体遭到细菌感染时体内白血球会增加，因为白血球是身体抵御细菌的主要机制。 正相关以外，他们之间说不定还有个线性关系：感染越严重、白血球数越高。 如果有人说「白血球是引起感染的原因」，那当然是错的。 若治疗是瞄准白血球目的是要降低白血球数，那绝对也是搞错目标了。 而，还可能有另一种相关但那其实是没有关系的。 譬如，温哥华房价已经连涨好几年了；而同时，北极熊的数目也持续在减少。 即使房价上涨与熊数减少之间，统计上居然发现了有意义的关连方程式，其实他们之间理应无关连，更不用说他们之间会有因果关系了。 同理，即使发现低密度脂蛋白（LDL）与动脉粥瘤斑块或冠心病之间有关连，这也不能自动结论为，「那都是因为由低密度脂蛋白（LDL）造成的」。 低密度脂蛋白躺在动脉粥瘤斑块里，有可能只是其後果、或无辜受害者、证人、英雄、或其他作用的指标 (Navab, Ananthramaiah, Reddy,Van Lenten, Ansell, Fonarow, et al, 2004) 、甚或什麽都不是。 　　接着，我们来看看，若有关连，这个关连到底具有统计上多大的意义。 几乎所有的研究都发现血中胆固醇浓度与动脉硬化程度之间没有关连；动脉硬化患者，其血中胆固醇浓度高的人，死亡率跟血中胆固醇浓度低的人一样 (Paterson, Armstrong,Armstrong, 1963)。 这个「无关连」在全世界都发现了 (Cabin, & Roberts, 1982;Marek, Jaegermann, & Ciba, 1962)，只除了在着名的佛雷明汉研究（FraminghamStudy）例外地发现了其关连性，并因此形成了「胆固醇－心脏假说」的重要里程碑： 血清胆固醇与心血管管腔不全的关连，若是男性，在死前１年、５年、及９年，都有关连；若是女性，则只有在死前９年有关连。 ... 只有年龄，在女性冠心病的范围上，为有意义的独立关 连。在男性，冠状血管硬化只与血清胆固醇有独立相关；而肥胖为心脏病最主要的预测因子 (Feinleib, Kannel, Tedeschi, Landau, & Garrison, 1979)。 然而此研究的所发现的胆固醇与动脉硬化之间的关连系数（correlation coefficient）只有０.３６。 关连系数为统计上的概念，用以决定某关连的统计意义。 关连系数，是测量「对应於过去实际值趋势的预测值趋势」的关连度；也就是看，「由预测模式所预测出来的值，到底与实际数据有多符合」。 若预测值与实际值当中没有关连，该关连系数为０或非常低 － 也就是「该预测值不比乱数好多少」若当中的关连增大，关连系数也跟着变大。 完美的关连，其关连系数为１。 也就是在０到１间，越高的关连系数表示之间关系越强。 一般要求关连系数要０.４５或以上，才能考虑或许有些关连。 而本研究的关连系数０.３６，表示这是个令人绝望地、微弱的关连－若居然还算有关连的话。 　　再来，我们假设低密度脂蛋白（LDL）居然会引起冠心病，并依此来推论看看。 因为胆固醇在血管里面流，也就是在动脉、静脉、及微血管里面。 推论一：若是因胆固醇引起血管硬化的，那麽，胆固醇该引起动脉、静脉、及微血管的血管硬化，尤其是静脉，因为静脉的血流较慢、较少乱流、压力也比动脉低，故胆固醇有较多时间与静脉的血管壁接触，因此应该更容易附着到其管壁上。 但是，血管硬化实际上只发生在动脉，而不发生在静脉或微血管。 但，若将一段静脉移植到动脉间，譬如在血管绕道手术的情况，这段移植的静脉没多久就变动脉化，并产生血管硬化。 因此，血管硬化的原因可知不在胆固醇，而在血管－而且就是动脉。 　　为何动脉这麽容易血管硬化？动脉，具有较高的血压、较快的血流、在血管分叉处有乱流、所携带含氧血中有其特具的氧化压力及较多自由基，故其血管壁容易受损。 胆固醇，为细胞膜的成份及抗氧化剂，理应会来修补受伤的血管壁。 若血中胆固醇浓度较低，动脉粥瘤仍是会形成，只是含胆固醇量可能会较少。 因此，并非胆固醇在动脉壁上造成伤害，胆固醇其实只是亲近已受伤的动脉壁上 (McCully, 1993; McCully, &McCully, 1999)，可能是来保护动脉壁的伤害。 像这样，胆固醇对动脉粥瘤的关系成为修补员的关系，就像是消防队队员赶到火场去灭火、白血球到伤口来消灭入侵的细菌一样。 而且，证据显示，譬如维他命Ｂ群可让动脉硬化病变不会更加恶化 (Peterson, &Spence, 1998)，因为维他命保护动脉壁免受伤害。 也就是说，如果动脉壁没有受伤在先，胆固醇何苦前仆後继牺牲自己生命周期去救助动脉壁？ 　　推论二：若血中高胆固醇浓度引起冠心病，那麽，血中含有胆固醇浓度高的人，应比含有胆固醇浓度低的人，罹患、或死於更严重的冠心病。 家族性高胆固醇症（Familial Hypercholesterolemia）－一种遗传性疾病－ 的患者，其特徵就是血中含有高浓度的胆固醇。 研究回溯荷兰某大家谱至其十九世纪之单对祖宗，检视了家谱内２５０位、２０岁以上、具有一半的机会携有家族性高胆固醇症基因的成员 (Sijbrands,Westendorp, Defesche, Meier, Smelt, & Kastelein, 2001)。 具家族性高胆固醇症而未治疗的成员中，几乎百分之四十活到正常生命年岁。 他们的死亡率比直，接近正常人口；他们并不比正常人口更易罹患或死於更严重的冠心病。 高胆固醇血症患者正常的死亡样式表示，胆固醇或低密度脂蛋白（LDL）并未「导致」冠心病，或者更正确得说，胆固醇或低密度脂蛋白，与冠心病之间，「一点关系都没有」。 　　推论三：若胆固醇会导致冠心病，那麽，血中有类似胆固醇浓度的人口，也应有类似的冠心病患病率。 某研究检测居住在日本、夏威夷、及美国加州，４５岁至６９岁之间，共计１１,９００位日本男性的血中胆固醇浓度。 结果显示有日本－夏威夷－加州的阶段差异。 在每个不同胆固醇浓度，都显示出加州有最高的冠心病罹病率 (Marmot,Syme, Kagan, Kato, Cohen, Belsky, 1975; Marmot, Syme, 1976)。 冠心病的罹病率并未随胆固醇浓度而改变。 换句话说，血中有类似胆固醇浓度的人口，并没有出现类似的冠心病罹病率。 由这点也可显示，胆固醇与冠心病并不相关。 　　我们并不会认为消防队队员造成火灾；也不认为白血球会造成感染。 但，我们怎麽居然把胆固醇当成敌人、忽视它的重要性；当胆固醇在努力修复我们的动脉时，我们不但不心存感谢，还视之为蛇蠍。 早在２５年前，我们就已确认了，所有有适当对照的降低胆固醇饮食及药物试验，都无法降低冠心病的死亡率及罹病率。 然而，广告、专业人士、甚至政府宣传，仍照样大行其道。 我们或许可以这麽理解，鼓励「坏胆固醇」的观念,对某些行业－食品、药物、及医疗－确是有利可图。 人们越认为他们的胆固醇不是好东西，这些行业越能获利。 Sir John M. McMichael 教授认为「医疗系统不该替这些降低胆固醇的方法背书」 (McMichael, 1979, p. 173)。他说， 所有拟降低血中胆固醇的药物或饮食的方法，果然全都失败了。 ... 对此问题，我们该用全新的科学水准来探讨；我们应先澄清自己的专业；去掉那个被最挑剔的医师所可能认为是站不住脚的导因假说；未达这之前，不宜再反复以媒体造成大众的疑虑与困惑 (McMichael, p.175)。 而这种态度正是今天的广告业、专业人士、及政府文宣所忽略的。 (英文 2005-03-29; 中文 2007-10-12) 中文版後记： 　　本篇主旨其实就是说：（正常人）不必担心血中胆固醇浓度；因为动脉硬化并不是因「血中胆固醇浓度高」所引起的。 － 其实是动脉血管壁损伤在先，才有胆固醇附着其上於後。而，抗 氧化剂可以防止动脉血管壁（被自由基）所损伤。 　　虽然血管壁上的动脉粥瘤斑块（atheroma plaque）的确含有胆固醇的成份 － 就像脓胞含有白血球、纽约双子星大楼有数百消防救护队员屍体 － 但并不能据此就判定胆固醇就是元凶、白血球是元 凶、消防救护队员是元凶，而说，就是「因为『血中坏胆固醇浓度高』才会导致了动脉粥瘤」；尤其是当我们对动脉粥样化的发生的机制，仍不够了解的时候。在追求真理的现代，要指控某人是凶手，并非是经过人民公审一致通过就能说了算；至少要讲求的是事实证据。说「胆固醇是凶手」乃是五十多年前的奇想、「假说」，当时虽无直接证据，但可能认为这样的说法「极有可能、舍此还谁、想当然尔」，或认为人赃俱获只是时间问题，就先给它贴上标签，一直沿用用至今；然到如今仍无具体证据。翻文献查看此概念当初的来源，却发现没有足够的说服力；而却未见各界给它平反。 　　当然胆固醇沉积在动脉粥瘤斑块，是否是真元凶、或英雄、或後果、或无辜受害者、证人、或是其他的指标，仍待将来科学进步，其过程水落石出後才能明了。只是在现阶段、证据未明之前，不该（续）将它当成元凶；一方面在它未被证明为坏人前我们本不该歧视它，一方面我们以平常心待之也能让我们心安，不必心里老惦记着一个疙瘩，把它当仇人 -- 而实际上它或许是真恩人。 　　胆固醇与动脉硬化（及心冠病）之间，目前所知有关的事实是：五十岁以前的男性、与四十至四十七岁之间的女性，若血中有高胆固醇浓度，与「将来会得心冠病的机会」只是「稍有些关连」而已。然而，几乎在任何岁数的女性、及年纪五十岁以上的男性（ 这时「将来」的关连已成「现在」），此时「胆固醇浓度过不过高」已经没啥好 担心时 --- 一般人反而没想到胆固醇的好处，只是反射性地忧心忡忡，要想尽办法把它降下来。事实上：若真强以药物给它降下来也只有坏处：或忧郁、或易感染、或得癌症...致早死；而胆固醇也不是能以限制饮食就会降下来的，故降不得而徒增烦恼。 Reference Ainiyet, J., & Rybakowski, J. 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