文章来源：https://goo.gl/QrvnsY 台湾妇产科医学学术年会 3 月 17、18 日於港都高雄盛大举办，以「为女着红」 为主题，号召上千名妇产科医师与民众关注妇女心血管健康，并聚焦孕前/产前基因 /染色体筛检，共同守护母胎健康。 单基因遗传疾病 最容易被忽略的隐形危机 目前医学界已经归纳出大约 8000 种单基因疾病，其中一半以上知道致病基因， 同一基因的严重突变造成单基因疾病，轻度突变增加常见疾病之致病风险，这些会 导致疾病的基因突变会以孟德尔遗传定律模式遗传给下一代。自体显性单基因遗传 疾病，带因者通常就会成为发病者，但因为新发生突变的比例高且同一家族之内疾病 表现差异大，也有部分人带有突变但是不发病，较容易被临床诊断出来。而自体隐性 单基因遗传疾病，若父母双方皆为带因者，就有 25% 的机率会怀有 / 生出会发病的 下一代，有必要在怀孕前进行带因筛检，可防范生出患有单基因遗传疾病子代的意外。 广泛性带因者筛检（expanded carrier screening，ECS）将成为国际趋势 成功大学附设医院 妇产(科)部 郭保麟(医师)教授指出，传统的带因筛检通常都只针 对特定的疾病或区域做基因检查，现在由於次世代基因定序 (NGS) 的技术进展，可 以同时检测数十到数百项基因疾病的筛检，称之为广泛性带因者筛检（expanded carrier screening，ECS），平均每个人都会带有 5～10 个严重隐性疾病的基因突变，建议男女 双方同时检查。2016 年，发表在 JAMA 的研究文献指出，广泛性带因者筛检 (ECS)，比 既有的筛检方式更佳。2017 年 3 月，美国妇产科医学会 (ACOG) 也对广泛性带因者筛检 (ECS) 的临床应用与推广提出倡议，开始在全球掀起孕前/产前筛检的新浪潮。举凡民众一 般的例行健康检查、婚前/孕前的健康检查、人工生殖之前的筛检（包含精子及卵子配对） 或有异常家族史想要查明原因，都有必要进行广泛性带因者筛检。 根据一份以大中华地区汉民族样本为主的筛检结果显示： 合并筛检 10 项单基因遗传病 基因检测项目 (α-海洋性贫血、β-海洋性贫血、隐性遗传性耳聋、裘馨氏肌肉萎缩症、 脊髓性肌肉萎缩症、A 型血友病、B 型血友病、苯酮尿症、威尔森氏症和庞贝氏症)，平均 每四人之中就有一个是带因者 (26%)，50 对夫妻之中会有一对（2%）有可能生下有问 题的小孩。倘若一次筛检 600 项单基因遗传病基因检测项目，有 84% 的人会是带因者， 100 对夫妻之中有五对（5%）有可能生下有问题的小孩。而在女性捐卵者的样本当中，大 约 2% 带有性联遗传基因变异，在进行人工生殖的精卵配对时，有必要特别关注。 郭教授以多年来执行海洋性贫血筛检的临床经验说明，传统的海洋性贫血 CBC 常规筛检有 漏洞 (MCV 指数低於 80 fl 才做基因检查)，但是 HbE 突变（属於 b-thalassemia）带因 者和Delta-beta thalassemia带因者的MCV都可能会高於 80 fl，有相当比例的漏检风险， 现在基因检测已经在效能上取得优势，建议采取广泛性带因者筛检。但是，使用 NGS 进 行多基因的广泛筛检，若检出阳性结果，必须搭配 Sanger 定序来验证才够严谨，确保结 果是正确的，再采取後续的医疗措施。 非侵入性胎儿染色体基因检测的临床应用已臻明朗 目前非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT) 的准确率 (>99%) 已经被验证，是 非常精准的染色体筛检方法，但 NIPT 分析的胎儿游离 DNA 来自胎盘外层（滋胚层） 细胞而非胎儿本体，因此还是有发生伪阳性的可能，主因可能来自母亲本身的染色体数 目异常或嵌合、局限性胎盘嵌合 (CPM)、母体内已死亡的胚胎干扰或是母体内有肿瘤等。 然而，非侵入性胎儿染色体基因检测的伪阴性风险却相当低，但仍建议选择品管稳定且具 大规模临床验证的检测单位较有保障。 台北长庚医院妇产部产科主任 萧胜文医师表示，从 2011 年起运用胎儿游离 DNA 对胎 儿进行染色体筛检的情形已经越来越蓬勃、普及，也因此发展出许多的检测方法与分析平 台，临床必须考量到不同检测规格、准确率、适用性等，并留意检测项目是否具备有临床 验证数据，才能给予精准的医疗决策。 国泰综合医院主治医师 陈俐瑾医师提到产前诊断的方法与限制，NIPT的确较现今的唐氏症 筛检有更高的检出率，但要注意特殊状况如：过低的胎儿DNA浓度(Low fetal fraction)、 无检测结果(No call)、多重染色体倍数异常 (Multiple aneuploidy) 的可能性 ，尤其 後续分析的解读也相当重要。 来自美国的 Samantha Leonard 博士则表示，NIPT 可用於检测胎儿染色体非整倍体，不过 在双胞胎检测的部分，约20％的双胞胎为单合子(monozygotic，即同卵)和同胎盘 (monochorionic)，但有超过50％有妊娠并发症（pregnancy complications）的风险。过 去用 NIPT 的方法不能检测异卵双胞胎（zygosity），但现在已经克服这个限制。 注:目前已有部分 NIPT/NIFTY 检测单位，具有公开发表的临床文献证实，双胞胎姙娠也能 够适用於NIPT/NIFTY检测进行精准的产前染色体筛检(仅限部分常见染色体异常项目)。 郭保麟教授在演讲中也以台湾基康筛检出一些少见染色体异常的真阳性案例：22 号染色 体三倍体症 (T22) 嵌合、9 号染色体三倍体症 (T9) 嵌合和猫哭症候群为例，说明除了 一般常见的染色体异常 (T21、T18、T13 和性染色体异常) 外，有些特定的染色体异常或 缺失 / 重复疾病也能有机会透过进阶型的非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY PLUS)被 检查出来，但前提是检测项目必须要有大规模临床数据分析与真阳性案例佐证，符合实证 医学的标准，避免带给民众过度乐观的期待而衍生争议。 现在较明确能够以非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY / NIFTY PLUS) 筛检出的疾病包 括：唐氏症 (T21)、爱德华氏症(T18)、巴陶氏症 (T13)、22 号染色体三倍体症 (T22)、 16号染色体三倍体症 (T16)、9 号染色体三倍体症(T9)、四种型态的性染色体异常 (X0、 XXX、XXY、XYY)、猫哭症候群、小胖威利症、天使症候群、狄乔治氏症 II型、遗传性唇 颚裂、雅各布森症候群、1p36 缺失症候群、2q33.1 缺失症候群、16p12 缺失症候群等共 约 20 项染色体异常或片段缺失 / 重复造成的疾病。 超罕见体染色体异常与微缺失之全面筛检容易衍生伦理问题 郭教授认为，目前没有足够数据支持23对染色体的异常皆能透过非侵入性筛检(NIPT/NIPS) 筛检出来，并对筛检之必要性存疑。2016 年至今，美国遗传谘询学会(ACMG)指引也不曾 建议，对一些罕见的染色体微缺失进行筛检，有些症候群因为缺少确诊案例无法预测表现 型，因此後续的遗传谘询容易遇到困难，例如：Rare autosomal trisomy 的报告呈现、确 认的方式等等，他建议筛检应该尽量局限於确定会造成严重缺陷的疾病。 次世代基因定序 (NGS) 在母胎、生殖医学的现况与未来 虽然运用 NGS 发展 NIPT/NIFTY 全基因体分析是可以预期的未来，但现在 NIPT 对虽然对 一些罕见的微缺失（倍增）症候群及罕见体染色体异常，筛检效率仍然偏低。罕见体染 色体异常（三体症）常常以镶嵌型表现，必须分辨 true fetal mosaicism 及confined placental mosaicism。目前全球不同的检测单位对於分析及演算方法尚未有共识，这些 差异性会影响报告的准确度，为避免误解，现在不宜标榜全基因/全染色体筛检。 郭教授估计，日後次世代基因定序 (NGS) 将广泛应用於临床生殖医学，取代传统的染色 体分析一次大量地进行数据分析，提供胚胎着床前染色体基因筛检胚胎着床前染色体基因 (Preimplantation Genetic Screening, PGS) 和胚胎着床前染色体基因诊断 (Preimplantation Genetic Diagnosis,PGD)，将会是生殖医学领域相当重要的进展，但仍必须给予患者或受 检者充分的遗传谘询，降低可能的伦理道德风险。 --

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