图文好读版： 热门新闻(上)：http://goo.gl/pKRBjS 热门新闻(下)：http://goo.gl/5uxnZt 2016 年对精准医疗及基因科技来说，都是别具意义的一年，尤其是临床应用的进展。基 因线上精选出十大新闻，包含液态检体 (liquid biopsy)、伴随式诊断（companion diagnostics）、CRISPR 基因编辑术、次世代定序 (NGS) 的临床应用、癌症研究与计画 、震撼全球农业的世纪并购案以及诺贝尔生医奖等，邀请读者们一起回顾今年度生医领域 的各项大事： 1.比尔盖兹，亚马逊创办人押注血液检测公司！将致力早期发现癌症 基因定序大厂 Illumina 最近成立一家血液检测公司 Grail，主打透过抽血检测来预防癌 症，且费用只要 1,000 美元，预计在 2019 年上市，届时民众到医院或是基因检测中心 ，皆可取得该服务。Illumina 执行长 Jay Flatley 表示，美国每年花费 900 亿美元在 癌症药物治疗，希望这项血液检测能帮助社会大众预防癌症或提早发现，减少医疗资源虚 耗。Grail 目前已成功向比尔盖兹、Jeff Bezos 冒险基金、亚马逊创办人的投资公司 Bezos Expeditions 以及 Arch Venture Partners 公司募集超过 1 亿美元的资金。血 液检测的概念来自液体活检 (liquid biopsy)，以高速 DNA 定序机器检测出人体血液中 癌症脱落的癌细胞或 DNA 片段，即使肿瘤十分微小，甚至在仪器上不容易显示出来，血 液检测都能发现。这项技术由约翰霍普金斯大学以及香港研究机构共同研发，虽然并非 Illumina 独创，但 Illumina 能取得较低的技术成本，让癌症筛检更加普及化。/ 2. 美国总统向癌症宣战 !全力推动抗癌登月计画 美国总统欧巴马继 2015 年初宣布启动精准医疗计画 (Precision Medicine Initiative) 後，在 2016 年 1 月表示将募集 10 亿美元推动「癌症登月计画」 (Cancer Moonshot)，并由副总统拜登带领专案小组执行，内容包含：癌症预防、疫苗研 发、早期筛检、癌症免疫疗法、基因体学、混合疗法 (combination therapies) 以及大 数据分析等，展开全面性的抗癌行动。拜登走访各界，发现美国抗癌研究虽然先进，但其 研究数据和成果，却只有 5% 能进到临床治疗，同时，公共肿瘤学家 (Community Oncologists) 要治疗 75% 的癌症病患，但他们取得这些技术和知识的管道却有限。有监 於此，拜登提出两项措施，第一，增加抗癌研究经费，希望公、私部门都能挹注更多资金 ，帮助临床研究进行；第二，资源整合，除了结合国防部、NIH、FDA、行政管理与预算局 等各部会的力量，减少不必要的行政程序外，也透过全美各地的癌症研究资料库的整合， 推动资源共享，加速癌症研究进展。而参与此次抗癌登月计画的 MD Anderson 癌症研究 中心指出，多数癌症可透过筛检来预防，目前针对癌症末期治疗的相关研究也正快速发展 中，许多标靶药物也已进行相关测试，发现癌症死亡率的确有显着改善。MD Anderson 正 迅速扩大免疫治疗试验，包括基因体学、免疫学和临床数据的深入分析，可望在 5-10 年 内大幅提升几项重大癌症的存活率。 3. 「超级人类」恐诞生!? 英国政府批准人类胚胎基因编辑研究 英国人工授精暨胚胎管理局（The Human Fertilisation and Embryology Authority ， HFEA）批准人类胚胎基因编辑的研究，引发全球关注。该研究计画由 Francis Crick 研 究机构的 Kathy Niakan 博士提出，将基因编辑术CRISPR-Cas9 用於健康的人类胚胎进行 实验。Niakan 博士有感於高龄产妇愈来愈多，希望藉由研究健康胚胎如何发展，来促进 不孕症的研究与降低人工流产带来的痛苦。该团队获准使用由捐赠者提供经人工受孕 (in vitro fertilization,IVF) 後的健康人类胚胎，进行为期数月的实验，该计画使用 CRISPR-Cas9 对生殖细胞进行基因编辑，直接去除有缺陷的基因，并分析健康胚胎第一周 的生长状况，若受精卵变成 256 个细胞并达到要发展成囊胚的阶段，就会立即终止实验 。然而，基因编辑术 CRISPR-Cas9 也带来「订制婴儿」的道德疑虑，且遭到修改的基因 是否产生後遗症仍有待商榷，因此如何或是否该对人类胚胎基因编辑的研究设立规范，也 成为全球热门讨论议题。相关的道德伦理讨论，可见基因线上已提供专文报导去年底的基 因编辑高峰会中，各界所探讨的议题和达成的共识，请见：「基因工程的道德考验 高峰 会寻求未来之路」。 4. BGI 华大基因 非侵入性胎儿染色体基因检测 NIFTY 全球突破 100 万例(2016/10 月 已完成 160 万例) 在 2016 年世界唐氏症日 (3 月 21 日) 前夕，中国华大基因 BGI 举行发表会，正式宣 布他们的非侵入性胎儿染色体基因检测产品–NIFTY，全球检测案例数量突破一百万例， 截至 3 月 18 日为止，已经累积到 1,001,612 例，成为全世界第一个临床收案超过一百 万例的检测单位。从 2010 年开始，已透过非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY) 筛检 出唐氏症 (T21) 6113 例、爱德华氏症(T18)2043 例、巴陶氏症 (T13) 402 例、性染色 体异常 3120 例与其他染色体异常 1072 例，共计由母血筛检出超过一万名先天性染色体 异常的胎儿。不仅让大众理解非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT) 已是成熟的产 前染色体筛检项目，更象徵次世代基因定序 (Next Generation Sequencing) 的进展应用 於临床医疗，迈向新的里程碑。不过，与会专家也提到在非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT) 快速普及的状况下，检测品质就成为非常关键的议题。 5. 血液检测公司 Theranos 的大起大落 血液检测新创公司 Theranos 成立於 2003 年，推出以平价、快速且迷你的设备「爱迪生 」取代传统针筒抽血的方式，只要从手指指尖采集几滴血液样本即可取得血型、胆固醇、 疾病等 240 多项筛检结果，不仅大幅降低验血成本，也颠覆了医疗检验产业，并在 2015 年公司市值上涨到 90 亿美元，也让创办人暨执行长的荷姆斯 (Elizabeth Holmes) 成为全球当红人物。不料，在 2015 年 10 月《华尔街日报》的调查揭露了 Theranos 的血液检测数据有造假的嫌疑，该公司随即被打入谷底，後来更面临相关调查 、制裁和诉讼。今年 5 月，该公司将「爱迪生」产生之相关数据作废，并在 7 月遭到监 管单位撤销实验室许可证，於 10 月裁员 40% 的员工及宣布退出血液检测市场。虽然该 公司的技术受到质疑，市值也从上亿蒸发成零，但许多科学家、临床医生皆表示 Theranos 的方向是正确的，但做法却是错误的，在讲求非侵入性的液态检体 (liquid biopsy) 技术逐渐兴起的时代，其灵敏度与准确度仍需要更多临床数据的验证，以避免伪 阳性的风险，才能造福更多患者。 6. 罗氏药厂的液态生物检体 (liquid biopsy) 试剂通过 FDA 核准 美国食品药物管理局 (FDA) 於 2016 年 6 月 1 日批准罗氏药厂 (Roche) 的液态生物检 体 (liquid biopsy) 诊断试剂：Cobas EGFR Mutation Test v2。该试剂可侦测病人血液 中非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 的基因突变，筛选适合使用抗 癌药物 Tarceva 的患者。美国癌症癌症总死亡人数约为 59 万人，其中肺癌、前列腺癌 、直肠癌及乳癌为前四大癌症死亡主因。非小细胞肺癌是肺癌中常见的类型，起源於上皮 细胞的表皮生长因子受体 (EGFR) 的突变。随着 EGFR 的分子标靶药物出现，为非小细胞 肺癌的治疗带来希望，但临床上，每位病患的基因背景都不相同，所以同种药物的治疗成 效也有差异。因此伴随式诊断（companion diagnostics），能让药物配合相对应的基因 检测，筛选出适合的病患，成为促进精准医疗的关键。而罗氏药厂的Cobas EGFR Mutation Test v2，是一种对应於治疗非小细胞肺癌的药物 Tarceva 的非侵入性伴随式 诊断试剂，只要抽血即可侦测病人血液中 EGFR 外显子 19 的缺失以及 L858R 的突变， 不仅为无法进行组织切片的病人带来福音，也能透过检测结果选择有效的治疗方案，以避 免盲目用药。 7. 拜耳合并孟山都，CRISPR 技术将掀起农业风暴？！ 知名基改生技公司孟山都（Monsanto）在 2016 年 9 月被德国制药和化工大厂拜耳（ Bayer）以 660 亿美金买下，预计 2017 年底完成并购程序，为全球农业界投下震撼弹。 紧接着孟山都宣布获得哈佛-麻省理工的博德研究所（Broad Institute）全球授权协议， 可在农业应用上使用 CRISPR 基因编辑技术。博德研究所在 CRISPR 基因编辑技术的开发 和共享上处於世界领先地位，拥有许多包含 CRISPR-Cas 技术的专利。通过该许可授权， 就能以基因编辑技术，更精确地针对市场需求改良农作物特性并删除不良的基因特徵，满 足人口成长带来的庞大粮食需求。由孟山都的大动作可看出，传统农业生态与版图，正在 因生物技术的创新发展而有了新的局面与突破。然而，许多人认爲该合并和基改技术的应 用将会对农民和消费者权益产生负面的影响，纵然基改作物有许多优点，但若缺乏生物多 样性，在面对多变的气候和疾病反而有可能造成大量食物短缺的风险。 8. 日本学者研究细胞自噬荣获 2016 诺贝尔生医奖 日本学者大隅良典（Yoshinori Ohsumi）研究细胞「自噬作用」（Autophagy），获得 2016 年诺贝尔生理医学奖。自噬作用是指细胞为了维持运作而对内部的老废物质进行「 分解」与「再利用」的回收机制，其概念在最早在 1960 年出现，到 1990 年代初，东京 工业大学的教授大隅良典透过酵母细胞实验，发现当细胞处於有外在压力或营养不良的环 境中，细胞液胞中的自噬溶小体 (autophagosomes) 就会分解细胞内的老废物质，并将这 些解体後的氨基酸小分子回收再利用，延续细胞寿命，证实自噬作用存在。接着，他培养 缺乏液胞降解酶 (vacuolar degradation enzymes) 的突变酵母菌，诱导内部细胞进行自 噬反应，找到第一个和自噬作用有关的关键基因，并发现类似机制也存在於人类细胞内， 於 1992 年发表成果，为人类生理和医学领域带来重大贡献。後来，科学家陆续发现自噬 作用也和胚胎发育 (embryo development) 和细胞分化 (cell differentiation) 有关， 能消灭入侵细胞内破坏蛋白质和胞器的细菌及病毒，因此若这项功能失常，将会导致帕金 森症、第二型糖尿病、阿兹海默症、癌症等疾病。目前许多重大疾病的药物研发也以调节 自噬作用为主，未来可望作为重大疾病的有效预防与治疗。 9. 首例 ! 次世代定序的伴随式诊断试剂 CDxBRCA 获 FDA 批准 12 月 19 日美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了市场上第一个使用次世代定序（NGS） 的伴随式诊断试剂（Companion Diagnostic）── Foundation Medcine 公司的 FoundationFocus CDxBRCA 。CDxBRCA 主要用於晚期卵巢癌患者的筛检，只要患者对 CDxBRCA 测试呈现阳性反应（证明其携带 BRCA1 / 2 基因突变），便适合接受 Clovis 药厂所研发的 PARP 抑制剂 rucaparib（Rubraca）的治疗。携带 BRCA 基因突变的女性 ，通常有很高的风险罹患卵巢癌。因为 BRCA 基因的功能是参与修复受损的 DNA，在正常 状态下可抑制肿瘤生长。CDxBRCA 试剂能用於辨别携带 BRCA 基因突变的晚期卵巢癌患者 ，而 Clovis 药厂的晚期卵巢癌治疗药物── rucaparib（Rubraca），是一种聚腺苷二 磷酸核糖聚合酶(poly (ADP-ribose) polymerase , PARP)抑制剂，用於治疗 BCRA 基因 突变且已使用两种以上化疗之晚期卵巢癌患者，且这些患者经 FDA 核准之伴随式诊断试 剂筛选後，有机会对该药物产生良好疗效。随着 FDA 批准 CDxBRCA，显示次世代定序在 临床上的应用将扮演更重要的角色，而伴随式诊断检测与新药的共同开发，已然成为世界 大厂新药研发的重要战局。 10. 各大研究机构退订知名学术期刊 Elsevier 最近知名荷兰学术期刊 Elsevier，因调涨的订阅费用太高，导致德国、秘鲁及台湾等全 球多家研究机构决定不予续订，使得数千名科学家自明年起将无法使用到该学术期刊的资 源。其实在去年，荷兰有 14 所大学决定联合抵制 Elsevier，後来经由协商，Elsevier 破例决定在 2018 年将 30% 的荷兰学术论文公开分享。但德国和台湾就没有这麽幸运， 德国的学术联合委员会 (DEAL consortium) 预计在 2017 年推行一项 open access (即 开放形式) 的学术协议，希望所有德国的学术论文都能公开分享，但发言人表示 Elsevier 提出的协议成本太高，且没有包含资源共享的条款，因此协商破局，预计 2017 年 1 月重启谈判，目前德国已有 60 多家与 Elsevier 合约到期的学术机构受到 影响。而台湾方面，台大图书馆指出，今年台大与 Elsevier 进行 2017-2019 年期刊的 订购协商，Elsevier 仍坚持 2018 年与 2019 年固定涨幅 4%，且不得删订期刊之方案。 台大校方认为持续接受该公司固定涨幅政策，无法负担过高且不合理之期刊订购费用，亦 将挤压其他学术资源的采购。据悉，台湾许多大学校院图书馆在获知 Elsevier 今年提出 的方案後，纷纷决定不接受该公司提出之方案。 --

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