※ 引述《piimaila (肥仔)》之铭言： : -------------------上次的讨论, 我去问了一下的答案--------------------------- : 1.制病点是厂商得找的, 换言之, 到时候可能得指定说结合哪里, : 当然, 要他们找也行, 需额外费用, 说白点是外包...有实验室会做. 致病点？很抱歉，在这个领域里面，从来没听过这样的形容 你要找得是讯号传递异常？ 还是蛋白表现异常？ 或是DNA/RNA层面的问题？ 目前很多疾病的原因都不知道 更遑论致病点 : 2.此方式主要优势在於, 可以找复方, 传统HT似乎无法达到相同功能. : 当然, 他并非说传统ht作不到, 只是她们作不到, : 事实上单方也是主打, 因为许多病症并非目前无药可治, 只是需要复方. : 当然, 复方选定是厂商选定. : 举例说明一下 : 假设 : 蛋白质 A, 可能可以结合点为 a[0]~a[10000],有制病点 a[1], a[2], a[3] 结合点有那麽多？致病点又是啥？ 没听说过有人这样说，是新创名词还是？ : 化合物 b[0], b[1], b[2], b[3]..b[10000] : 一般的ht 是可能可以看出 : A, b[0] : A, b[1] : ..... : A, b[n] : 可以结合, : 问题是, 你得塞a[0], a[1], a[2], a[3]. 才有效果. : 而如何找出可以塞满 a[0], a[1], a[2], a[3]的化合物呢? 能量又是多少. : 此时就必须使用电脑筛选. : 我们可能得到结果是 : 药物 b[1],b[2], b[3] 可以结合 a[1], a[2], a[3]. : 故, 此复方药物, 可以找出单方无法治癒的病症, 或是对传统病症 : 可以达到药物减量, 或是增强药效的功能. 你所谓的复方 是combination drug? 还是像科学中药那样的东西？ 这也是不一样的东西 你所举的例子，就是一个典型的电脑计算的人所谓的设计 你得先了解，什麽叫做active site，什麽叫做allosteric site 然後你会知道你的假设前提是错得 我们先「假设」你说得a[x]是同一个active site好了 这样的计算也发展多年，通常叫做Fragment-based drug design 之所以叫Fragment-based，是因为通常要放进去a[x]的分子都不能太大 一般active site通常都不会太大，所以很难做多个分子（当然像hERG之类的例外） 之後也还需要利用类似de novo desing将分子设计完整 「假设」你说得a[x]是同一蛋白，但是不同的active site或是allosteric site 当你计算告诉你「得塞a[0], a[1], a[2], a[3]. 才有效果」 首先，你怎麽知道当蛋白先塞了一个a[x]之後（假设你的目标是protein） 整体构型会不会变？ 变了之後，其他的a[x]是否还能继续塞分子进去？ 这部份牵扯到整个蛋白构型及能量的改变 用super-computer也难作到能量的global minimum 若在加上体温、溶剂、其他离子与ligand的影响，那就更难了... 这部份，目前就算以molecular dynamics计算，需要大量大量的时间 还不一定可以有多高的准确度 回到现实生活 目前以药物发展来说 很少人发展两个NCE的临床实验 因为风险是两倍，花费是两倍 在FDA的要求，你得两个分开做毒理。 这样绑在一起，万一一个失败了，另一个NCE是否就也要下车？ 目前会用所谓鸡尾酒疗法的 多是拿已经以单一NCE获准上市的药物来搭配 举个例子， 这阵子关於HCV的突破性发展，就是两个药物的combination http://ppt.cc/M16h 至於科学中药类的复方 那就更难罗... 这方面往健康食品/保健食品方向去，也许机会更大 : 3.关於配体, 受体 目前皆取自受认证的资料库, 除非有数量上的问题, : 结构, 引力, 都可算精准. : 4.binding 环境部分, 我是有听没有懂, 不过大概说法是人体内温度和环境, : 取得的配体受体模型, 所以基本上结合本来就是依人体内环境考虑 : -------------------------------------------------------------- : : 稍微整理一下目前讨论结果 : : 如果想要厂商接受 : : 电脑实现高通量筛选要可行必须有 : : 1. 配体(化合物, 药物)够多, 也就是目标应该定在 缩小传统HT的范围. : : 2. 由於目标是1 所以速度必须远高於厂商能够取得的HT机器之速度. : : 3. 由於是缩小传统HT的范围故价格要低於缩小HT范围所得到的价格效益 : : 但是, 如果另一方向想, : : 如果 能找到一个各方人才的团队(主要是生技, 资讯人员) : : 开发出目前市面上疑难杂症的药物, 该症目前可能宣称为不治之症或慢性病 : : 当然, 不可能是治癒, 但是理论上可以控制. : : 举例说明: 红斑性狼疮, 第二型糖尿病, 痰湿型肥胖症 : : 该药物群"仅"通过电脑筛选. 这样, 这些资料是否有市场呢? 这就是我前面文章提到的 你是在卖「可能有效」的「化学结构」，不管是什麽方法来的 （这个有效还没说是in vitro有效，还是in vivo也有效） 问题还是在於，你怎麽说服人家买？ 相较於後面发展所需要的花费，买你结构这部份的钱是小巫见大巫 你现在只有结构 以後合成失败了，谁负责？ 到这阶段，我想花费百万是合理的 合出来了，assay没效，谁负责？这阶段应该也还不需要到千万 毒理失败了，谁负责？这部份就比较大了，千万跑不掉 所以你要不要在想想， 你要卖的到底是什麽？ 我的想法是， 如果我手上有个我自认为一定可以安全又有效的结构 我还需要卖吗？ 我会去求爷爷拜奶奶找金主 自己开个公司往前推到IND或是Phase I （如果真的很顺利，我想1-2亿应该就可以作到这） 然後到处宣传好结果 看看有没有大药厂要买我已经临床实验验证过得candidate durg 然後就可以提早退休养老去了 最後，提供一个台湾技转的概略授权金额跟成功率给你参考 当然跟疾病有很大关系，不是绝对 在late discovery 阶段的Lead，在百万区间就偷笑了 （这阶段成功率约0.01％） 在Pre clinical阶段的candidate的金额有机会到千万（这阶段成功率约1％） 通过Phase I实验，且结果良好，应该可以上亿 (这阶段成功率约5％) --

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