RNAi被视为 具10亿美元商机的生技大突破 ‧生技医材报导 2009/04/10 由史丹佛大学教授Andrew Z. Fire及麻州大学教授Craig C. Mello研究发现，利用合成的 RNA片段可抑制线虫的基因表现，这种利用RNA片段将基因表现”默化(silencing)”的现 象称之为RNA干扰（RNA interference, RNAi），在1998年於Nature发表後，即引起生技 界的瞩目。 【文／黄以馨】 若你刚接触生物科技的时候，「哆啦A梦」还叫做「小叮当」，就不要太讶异RNAi或miRNA 怎麽会多出一个「i」? RNAi的发现不过是近10年的历史，由美国史丹佛大学教授Andrew Z. Fire及麻州大学教授 Craig C. Mello所发现，他们利用合成的RNA片段抑制线虫的基因表现，这种利用RNA片段 将基因表现「默化(silencing)」的现象，便称为RNA干扰（RNA interference, RNAi）， 这项研究在1998年被刊载於Nature後，引起生技界高度的瞩目。 RNA的干扰机制可抑制特定基因的表现，对研究基因的功能极具价值，开启基因治疗与研 究的新方向，如此突破性的研发成就也让Andrew Z. Fire及Craig C. Mello 获得2006年 诺贝尔医学奖的殊荣。 RNAi的专一性　有助於提升治疗有效性及降低副作用 透过RNAi的基因「默化」机制，将病毒的复制或致病机转关闭，将可望应用於治疗癌症、 病毒感染甚至预防疾病，许多学术研究机构与生技公司也相继投入RNAi相关的研究。 在RNAi成为基因默化技术的主流之前，已有许多药厂与生技公司投入不同的基因默化技术 进行药物的开发，例如：英国 GlaxoSmithKline（GSK）药厂与Coley运用GpG Oligonucleotide基因默化技术开发抗B型肝炎药物；美国Eli Lilly（礼来）药厂与 Isis Pharmaceutical运用 Antisense Oligonucleotide技术开发抗肺癌药物等。 而美国Pfizer（辉瑞）药厂与Eyetech运用「aptamer」（注：为DNA或RNA 分子，如抗体 般具专一结合力）共同开发Macugen治疗老年性黄斑部病变（Age-Related Macular Degeneration, AMD），获得FDA快速审查通过，并在2006年成功上市。 Macugen 的成功上市，证明基因默化运用在治疗或疾病预防的可能性，然而，在基因默化 的技术上，仍面临许多瓶颈有待克服，如：专一性、有效性、致毒性以及药物传送等问题 。 RNAi在专一性上的表现较其他基因默化技术优越，可大幅提升治疗的有效性，并将低毒性 与副作用。 看准siRNA技术潜力　各药厂积极投入开发 利用核酸技术开发药物的 Ribozyme Pharmaceuticals也由过去的Ribozyme技术转为利用 小片段RNA（short-interfering RNA, siRNA）的RNAi基因默化技术，并将公司改名为 Sirna Therapeutics。 siRNA的技术潜力让许多药厂分别与Sirna Therapeutics合作进行开发药物，如GSK与 Sirna Therapeutics合作开发抗气喘药物；Allergan药厂也与Sirna Therapeutics合作， 开发治疗老年性黄斑部病变（AMD）的药物。 siRNA严然已成为基因默化技术的主流，美国默克药厂（Merck & Co.）看准siRNA的发展 潜力，在2006年，以11亿美元并购Sirna Therapeutics，而握有同样技术的生技公司 Alnylam则在宣布并购当天，股价应声上涨18％。 而Alnylam运用RNAi技术所开发的降胆固醇药物，在2008年已有令人满意的临床二期研究 成果，可望成为第一个运用RNAi机制成功上市的药品。 目前小分子药物及生技金鸡母-单株抗体药品在治疗上仍有许多疾病无法突破，RNAi治疗 提供另一个新的疾病治疗途径，有别於以往只能从症状控制的疾病，都可望从病因解决最 根本的病灶。 Macugen 的上市，成功地将实验室的发现带往临床应用阶段，即所谓「from bench to bedside」，而RNAi的应用不但将改变疾病的治疗策略，也将改变全球生技公司和药厂的 市场版图，重新订定市场规则。 台大、阳明及长庚　相继投入RNAi研究计画 目前，RNAi的应用以药物开发、诊断及治疗为主要的研究方向，并以癌症及病毒感染为主 要的疾病研究领域，神经、心血管、眼科以及先天性基因异常等，亦是目前许多产学单位 的研究方向。 台湾近年来亦在政策驱动下，将RNAi的技术发展与应用视为生技研发投入的重点。例如， 在「基因体医学国家型科技计画」下，由国科会设立 RNAi核心实验室（National RNAi Core Facility），并由中研院於2004年，代表台湾加入Broad Institute的核醣核酸干扰 联盟国际合作计画（The RNAi Consortium,TRC）。 台大、阳明及长庚等基础医学研究单位也相继投入RNAi的相关研究计画，根据97年度的统 计，由国科会资助的RNAi相关研究就约有60件之多。 将RNAi应用在临床治疗上，尚有许多关键性的问题需要解决，首先需找到适合的核?酸片 段，接下来是让核?酸片段送达治疗标的。要找到具有发展为药物的核?酸片段，需对基因 体的功能及生理机制有充分的了解，才可以进行筛选、预测，并验证可能的标的物。 为了解决siRNA的传送问题，许多相关技术也在持续研究开发中，目前主流的技术有：基 因转染法（chemical transfection）、电穿孔法（electroporation）、以质体或病毒作 为载体。 然而，目前的技术大多只能运用在活体外（in vitro），而在活体内（in vivo）的运用 上仍有待更多突破。 Sanger Institute成立miRNA资料库　科学家可即时得知miRNA最新进展 在RNAi的技术领域中，有股新势力正在快速崛起，那就是miRNA。 不同於人工合成的siRNA，miRNA是内生性的单股RNA，会经由类似 RNAi 的基因默化机制 来调控生物体本身的生理功能，miRNA的发现也是线虫的伟大贡献之一，科学家於1993 年 ，在线虫体内发现第一个miRNA （称为lin-4）。 未来，若能进一步了解miRNA的基因调控机制，筛选出合适的miRNA，就能透过生物体内自 行合成的miRNA治疗疾病，同时，避免使用siRNA时，须突破传送问题的瓶颈。（miRNA与 siRNA的比较，可参考表一。） 研究miRNA的生理调控机制，预测、监定筛选出的miRNA是否合适作为药物标的，成为目前 基因治疗中重要的研究方向。 为了加速miRNA的应用，整合全球的研究成果，避免重复研究所造成的资源浪费，英国的 基因研究权威Sanger Institute成立miRNA资料库，让全球投入miRNA的研究人员都能即时 从资料库中得知目前miRNA发现的状况。 根据Sanger Institute 2009年3月最新的miRNA资料库统计，目前，在生物界中找到的 miRNA已有9539个，而已知的人类miRNA则有706个，自2002年资料库建制以来，随着技术 的推进及生物资讯的整合，miRNA的发现速度亦成跳跃性的成长（如图一统计）。 RNAi技术被视为　10亿美元商机的生技大突破 RNAi 的技术发展被认为是近10年来，生物技术最重要的突破，Fortune更将「RNAi」的发 现喻为10亿美元商机的生技大突破，可望继Amgen 的红血球生成素、Genentech的单株抗 体药物之後，最具潜力的後起之秀。 2009年3月，连续有两起生技医药产业的大型并购案，一为美国默克Merck & Co. 并购美 国先灵葆雅（Schering-Plough），另一起大型并购则是传言已久，但「只闻楼梯响」的 瑞士罗氏药厂（Roche）与美国生技公司-基因科技（Genentech）的并购案，罗氏药厂（ Roche）以437亿美元并购基因科技（Genentech）（前者以411亿美元成交，而後者高达 468亿美元）。 若比较两家被并购公司的营收，2007年，先灵葆雅（Schering-Plough）全球的营收为127 亿美元，相较於2006年，成长为22％；同年，基因科技（Genentech）的全球药品营收达 到 94亿美元，成长率为24％。 这两起大型并购案，很明显地指出，生技药品的发展前景及市场抢手程度，Genentech 自 1976年成立至今仅30余年，便有如此的收益，比起拥有百年历史的大药厂，不得不赞叹新 兴生技移动全球生医市场版图的速度。 RNAi有机会成为下一个将生技公司送上卫冕者宝座的新利器。 【生技与医疗器材报导月刊4月号】 http://mag.udn.com/mag/newsstand/storypage.jsp?f_ART_ID=187545 --

※ 发信站: 批踢踢实业坊(ptt.cc) ◆ From: 140.109.23.61