Antiseizure drugs 抗癫痫药物 癫痫 (epilpsy，中枢神经系统疾病)： 癫痫是相当常见的精神疾病。大约每100~200人中就有一人罹患癫痫。 纵观历史，许多名人也都是癫痫患者。罗马凯萨大帝、法兰西皇帝拿破仑 、作曲者韩德尔...等。 1.癫痫是复杂的症候群(heterogeneous symptom complex)，为慢性疾病 (chronic disorder)， 会长期性的重复发作(recurrent seizure)。 2.发作(seizure)癫痫是由於大脑内神经元不正常的放电(abnormal discharge)， 而引起有限度 (finite)的大脑功能障碍(brain dysfunction)。 3.癫痫产生的原因： a. 所有神经疾病(neurologic disease)都包含在内，从感染到肿瘤(neoplasm)， 此外还有头 部损伤。 b. 先天遗传影响(heredity) 4. 继中风後，第二大常见的神经异常的现象(neurologic disorder) 5. 原发的放电部位及其扩散的范围，是决定发作时症状的主要因素： a. 於大脑皮层 → 惊厥(convulsion) b. 於下视丘 →周边神经的症状 c. 於上脑干的网状组织 → 意识丧失(loss of consciousness) d. 於脑边缘系统 → 精神以及情绪上的改变 癫痫发作的分类： 1. 局部性发作(partial seizure) (1)单纯性局部发作(simple partial seizure；Jacksonian or focal seizure) (2)复杂性局部发作(complex partial seizure) (3)局部发作後续发全身性发作(partial seizure secondarily generalized) 2. 泛发性发作(generalized seizure) (1)僵直阵挛发作tonic-clonic(grand mal) seizure(大发作) (2)失神发作absence(petit mal) seizure(小发作) (3)强直性发作(tonic seizure) (4)失张力发作(atonic seizure) (5)阵挛性和肌肉阵挛性发作(clonic and myoclonic seizure) ※婴幼儿痉挛(infantile spasm)：是一种癫痫症候群，不当作一个类型，婴幼儿有 可能因为发烧等身体不适而产生类似癫痫的现象。这是种癫痫所产生的症状，而非 特殊类型的癫痫。 Infantile spasms 是指小孩在婴儿时期会产生不明原因的癫痫，发烧後产生颤抖的 现象。这是种癫痫所产生的症状，而非特殊类型的癫痫。 1. 局部性发作（Partial Seizures） 这一类型的发作只有脑部的某一小区域发生不正常的放电。但有时候局部性的发作会 扩展至整个脑部。有两种形式的局部发作： a. 单纯性发作Simple partial seizures (也叫做杰克森尼发作 或局部发作 “Jacksonian” or “ focal” seizures)－仍有知觉的短暂性发作。这一类癫痫 的人通常会看见，听见或是闻到某些奇怪的的东西。只有部分的人会有抽慉的现象发生。 b. 复杂性发作Complex partial (psychomotor) seizures－发作的时候意识的状态会有 所改变，但不会失神。患者可能会听见或看见东西或是有些回忆浮上心头。某些似曾相 似的感觉也可能会发生。 2. 泛发性发作（Generalized seizures） 大脑两侧的神经细胞不可控制的乱放电。这是最常见的癫痫型态。这种发作起始於脑部 某一区，接着向四面八方横扫整个大脑。发作会使肌肉痉挛抽慉，失去意识。这一类型 的癫痫患者不记得自己发作过。 有几种不同形式的泛发性发作： a. 僵直阵挛发作Tonic-clonic (“grand mal”) seizure－两侧大脑半球的神经细胞 大规模的乱放电时，便会发生强直阵挛发作。身体变的僵硬，不停抽动。 “Tonic-clonic”意指僵直而猛烈的。“Grand mal” 则指极严重的病症。 b. 失神发作Absence (“petit mal”) seizure－这种发作并不会有抽慉的情形发生。 然而，一个人可能变得对周遭一切失去知觉，两眼空洞像死鱼一般瞪着。这种情形大约 会持续5-30秒。失神型发作比较严重的是儿童在发作後头脑有逐渐迟钝的现象，此称之为 Lennox-Gastaut综合症状，显示了脑组织中神经细胞因过度的兴奋产生退化的 (degeneration)现象。 c. 肌抽跃发作Myoclonic seizure－这一类型的发作涉及大脑运动皮质区，因此会导致 身体某部位抽痛痉挛。 d. 失张力发作Atonic seizure－这一类型的发作其特徵是会失去肌肉张力，发病的人因此 而摔跤跌倒。 e. 癫痫重积状态Status epilepticus－这一类型的发作其特徵是癫痫一次又一次的长时间 发作，而且两次发作之间病人无法恢复意识。这种情形需要紧急送医处理。一般而言，SE 为次数频繁或持续长久的癫痫发作，较科学而量化的定义则为：持续的癫痫发作，时间长 达30分钟或更长；或者二或多次并有意识不清的癫痫发作，在二次发作之间，病患没有恢 复其发作前的意识状态。引起全身性的缺氧、酸中毒、体温上升、循环衰竭、以及肾功能 的停顿。 ◆ 癫痫的类型不能由人体发生的临床症状来判断，而是由脑波图判定。 A 正常人(Normal finding)：左右脑都没有不正常放电 B 局部性发作(Partial Seizure)： 只有大脑左半球的额叶和颞叶有些许的放电。 C 泛发性僵直阵挛发作(Generalized tonic-clonic seizure)：大脑左右半球的额叶、颞叶 和枕叶都有持续放电的现象。 D 泛发性失神发作(Generalized absence seizure)：大脑左右半球的额叶、颞叶和枕叶 都有持续放电。 Therapeutic overview History 1. potassium bromide (In 1857, Sir Charles Locock) 2. phenobarbital (in 1912) 3. phenytoin (in 1938) Drug Development for Epilepsy 1. threshold pentylenetetrazol clonic seizures in mice or rats or mutant mice 2. maximal electroshock test (MES) ※MES(maximal electroshock test)电休克法： 为一种诱发动物产生痉挛的方法，可诱发动物产生强直性伸张(tonic extensor phase)， 是属於大发作型的癫痫。 老师的讲义在这边有提到，A fraction of the epileptic population is resistant to all available drugs due to increased expression of the multidrug transporter P-glycoprotein 170, a product of the ABCB1 gene~癫痫治疗失败可能源自基因。 对於小孩来说，有些严重的seizure是和渐进性的脑损伤有关且难以治疗；对於成年人来说 有些严重的seizure是难以用药物控制的，这时就要依赖手术的治疗。但手术的治疗有时也 未必成功，如迷走神经刺激术治疗。 Mechanism of action of antiseizure drugs抗颠痫药的作用机转 作用机制<增加抑制、减少刺激> →增强GABA(抑制性)的的功能(GABAergic)。 (因为颠痫发作时脑神经细胞处於一种不正常放电状态，若以GABA受体的致效剂(尤其 GABAA receptors )可以有效治疗数种) →抑制兴奋性胺基酸glutamate的神经活性 (相对於提升GABA活性，若使用兴奋性胺基酸受体节抗剂(尤其NMDA受体拮抗剂)， 可降低神经兴奋而降低颠痫的传送速率。而达到治疗效果) →改变细胞膜上的离子通道特性。 (藉以抑制细胞膜过高的去极化现象，而达到治疗效果) 这些药物能有效降低发作，能够阻断病症灶的电位开始变化，也能预防不正常电位扩散到 邻近脑部位置，一般属於後者。治疗药物藉由不同机转达到治疗效果，包刮有阻断罚值离 子通道(Na+或者Ca2+)，处近抑制型GABA神经脉冲或是干扰兴奋型glutamate的神经传导。 ※ 四个机转：主要针对兴奋性(glutamate)的神经传导物质，对NMDA 及AMPA receptor结合的地方给抑制掉，减少产生兴奋 --

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