Opioids吗啡类衍生物 复习一下~ (1) 吗啡的3、6的基团非常重要，通常是和首次代谢效应(first-pass effect)有关，若3、6基团都改接成乙醯基的话就变成了海洛因，会变成适合口服， μ的作用增加，止痛效果更好，成瘾性也提高，也很容易通过BBB，首次通过效应 降低，作用比吗啡还强，更能产生兴快感。 (2) 吗啡类止痛剂急性中毒时会产生呼吸抑制，此外会有恶心呕吐、缩瞳的副 作用 (3) 吗啡类药物滥用的治疗药物分为两类 1) 急性中毒：用μ的拮抗剂Naloxone(长效型)和Naltrexone(短效型) 2) 治疗戒断症状withdrawal syndrome：使用Methadone 或Buprenorphine。 Methadone作用时间长；Buprenorphine则是可慢慢释放至血中，两者皆可维持 血中浓度，可以让身体以为还有在持续服用吗啡类药物。 Hallucinogens致幻剂 Cannabis大麻 (1) 大麻有两种接受器CB1和CB2，主要是作用在神经系统中的CB1。 (2) 大麻的药物作用机转与吗啡类似，在突触前会抑致钙离子通道，突触後打 开钾离子通道 (3) cannabinoid有三种成分：Cannabidion (CBD), tetrahydrocanabinol (THC), cannabinol (CBN)，其中以THC作用最强 (4) 服用大麻会产生幻觉(hallucinogenic)、兴快感(euphoria)、放松、心跳 加速(tachycardia)；此外会有食慾增加的副作用(重要!) (5) 利用这个特点，将大麻的结构稍做改变成Dronabinol这个药物，用来促进 化疗或爱滋病患的食慾。 ◎比较：安非他命会降低食慾 LSD (Lysergic acid Diethylamide) 1. 也是一种迷幻剂(Hallucinogens) 2. 作用在serotonin的接受器上，对於行为、认知、温度的调控等，都有影响 3. 特点是可以做成很多剂型吸收，针剂、锭剂、贴剂。 Dissociative Anesthetics疏离性的麻醉剂 (因为会影响记忆和学习能力) Phencyclidine(PCP, 天使尘) 作用在NMDA receptor(和认知、记忆、学习有关)，阻断後各方面能力都会下降。 Ketamine(K他命) a. NMDA receptor blockade。 b. 有麻醉的效果，作为静脉给药的诱导性全身麻醉剂。 c. PCP 的作用大於Ketamine，所以PCP中毒要先给Ketamine支持性的药物治疗 戒断症状，PCP中毒继续使用PCP但是剂量减低。 ※ 整理： ~~这个表是如何改善药物所产生的副作用~~ Bipolar affective disorder 躁郁症： 1. 在同一个人身上周期性的过度忧郁和过度焦躁的现象，目前原因不明。 2. 其可能和与catecholamine有关(catecholamine related activity)，会增加 此类之药物会加重躁症的表现，而减少多巴胺或正肾上腺素活性的药物可缓解躁症的 表现。 锂盐的作用机转 *目前治疗躁郁症的首选药物：锂盐(lithium salts)，可能的作用机转有下列三种： 1. 抑制Na+ channel： (1) Li+与Na+ 结构相似，会假装为Na+而通过Na+ channel，而使Na+不能通过Na+ channel，使动作电位被抑制。 (2) Li+只通过Na+ channel，而不影响Na+ /K+ ATPase帮浦。 2. 影响神经传导物质： (1) 锂盐可能影响正肾上腺素及多巴胺之代谢。 (2) 锂盐可阻断长期使用抗精神病药所引发之多巴胺受体过敏感性。 (3) 锂盐可能增加Ach的吸收 3. 抑制神经传导的second messenger (目前最被认同的机转)： (1) 细胞内很多讯号会藉由第二讯使传递，锂盐会抑制第二讯使的再产生 锂盐可以阻断IP3的循环再利用 PLC：Phospholipase C IP：Inositol phosphates *如果锂盐治疗躁郁症无效时，有两个抗癫痫药物可用来治疗躁郁症： carbamazepine或valproic acid (两者皆可抑制动作电位) 锂盐之副作用 1. 神经及神经之副作用(最主要)：会引发 震颤(tremor)，可用propranol和 atenolol (皆为β blocker)缓解。 2. 甲状腺功能的影响：甲状腺功能低下。 3. 肾功能：多尿(polydipsia)、尿崩(polyuria)。 4. 水肿(edema)：与Na有关。 5. 心毒性：会抑制心脏SA窦结。 6. 怀孕期服用：影响母乳。 *锂离子很小，所以如果服用过量的话，必须藉由血液透析的方式析出 *利尿剂(diuretics)与肾功能有关，会减少锂盐排出体外，所以锂盐不可与利尿剂 并用。 Antipsychotic agents 抗精神病药物 奕君 Psychiatric disorders ˙Psychosis 精神病变 一般俗称的精神病，由於忧虑或焦虑形成官能症，皆为精神病。 1. Schizophrenia 精神分裂症 2. affective disorder 情感失调的症状(一种以情绪障碍如情绪忧郁及高涨 为主要症状的心理疾病) 3. Organic psychoses 由於头部受创、酒精或其他疾病所引起的精神病变。 ˙Neurosis 神经病变 轻微的心理(psychiatric)障碍，如沮丧、焦虑 Symptoms 两者以症状的严重程度区分 ˙Positive symptoms 容易观察到的症状，像是幻听、幻声、幻觉，严重可能会出现言语障碍 ˙Negative symptoms 不容易观察到的症状，跟社会脱节或是情绪比较平缓 Schizophrenia: dopamine hypothesis →dopamine↑，精神病↑ 突触前的 tyrosine 合成一连串的神经传 导物质，dopa、dopamine、norepinephrine(这 一些都是儿茶酚胺 catecholamine 的 衍 生物)及serotonin，这些突触前的传导物质 都必须进入小泡内，才能被胞吐到细胞外 和受器作用。 被胞吐出去的神经传导物质，如果没有和 细胞上的受器作用，会有两种下场： 1. 被细胞外的MAO或COMT 这两种酶代谢掉。 2. 被突触前的 pump 打回突触内再利用。被打回来的物质又有两种下场： a. 被突触前(细胞内)的 MAO 代谢 b. 再跑到小泡内再被吐到细胞外面。 ※reserpine 一种降血压药，作用是没有选择性地抑制神经传导物质进入小泡里，所以这些神经 传导物被 MAO 代谢， 使得 dopamine、serotonin、norepinephrine 下降，就没 办法作用在细胞外α β受器上 (α血管收缩、β心跳增加)，以达到降血压的作用。 但是因为没有选择性地抑制神经传导物质进入小泡，dopamine、norepinephrine 降低，病人出现精神奇幻的现象，才让科学家找到 dopamine和 serotonin 的存在。 Dopamine Hypothesis 1. 所有的抗精神病用药，都作用於抑制中枢的 Dopamine-D2 receptor 上 2. 使用增加 dopamine 的药剂就会增加精神病的病症(老师特别强调)。 a. Levodopa(dopamine 的前驱物)，会代谢成 dopamine。 b. Amphetamine：增加dopamine的释放。 c. Apomorphine：直接作用在 dopamine 上，活化 dopamine 受器。这些都 会使 dopamine 含量增加，使精神病更严重。 3. 大脑的 MRI，图一的左图是精神病患，有很多 D2 受器表现。右图为使用抗 精神用药， 抑制 dopamine 受器。 4. 在身体里 dopamine 会被 MAO(细胞内) 和 COMT(细胞外) 代谢成 HVA ，从 精神病患的体液内，可以发现大量 HVA 的表现。无论是何种的假设推论，都说明了 中枢的dopamine 浓度升高，会引起精神疾病 图一 Dopaminergic Pathway 与中枢有关的分泌dopamine途径不只一条 1. Nigrostriatal pathway (和Dopamine释放有关) 从 substantia nigra 投射到 basal ganglion：刺激 substantia nigra 会让 basal ganglion 释 放 dopamine。这条神经和运动有关，如果此途径损伤会造成帕金森氏症。 2. Medullar periventricular pathway (此条老师说不重要) 从 tegmentum 投射到 nucleus accumbens：和食慾有关 3. Mesolimic- mesocortical pathway (和精神状态有关；精神疾病) 从 tegmentum 投射到 cortex:在 cortex 再分成上下两分枝，与精神和情绪有关 *所以要治疗精神病→主要要抑制第3条路径→但其他条路径不小心被抑制→就会有 副作用 4. Tuberifudibular system (和内分泌有关─prolactin泌乳素) 从 tegmentum 投射到 hypothalamus：与 prolactin 的分泌有关，神经受到阻断， dopamine 减少时，prolactin 含量会增加，女性乳汁分泌增加，男性发生男性女乳症 或阳萎 --

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