部落格圖文版：https://maxjamesread.com/scientist-who-fabricated/ Podcast有聲版：https://apple.co/4b5CN9T 這本《造假的科學家》講的是日本近代最大的一起學術醜聞：STAP 細胞事件。作者須田 桃子是《每日新聞》的記者，從事件一開始便全程緊追。她的視角也隨著事件發展一路轉 變——從最初的極度興奮，逐漸轉為質疑，最終走向無比失望。 本書正是她對這場「高潮迭起」造假事件的完整追蹤與記錄。 【驚天研究：STAP 細胞】 2014 年初，須田所在的《每日新聞》收到來自理化學研究所（簡稱理研）的通知，表示 將於 1 月 28 日召開記者會。通知內容只寫著：「本次在幹細胞研究的基礎領域中取得 重大進展」，卻沒有透露具體成果與發表者。 須田於是寄信詢問曾採訪過的理研發育再生科學中心（簡稱 CDB）副主任笹井芳樹。對方 僅神秘地回覆：「我唯一能透露的是，以須田女士的立場來說『絕對』不能錯過記者會。 」 答案很快揭曉。 記者會的標題有點拗口：「發現體細胞分化狀態的記憶消除與初始化原理──細胞外刺激 引發的細胞壓力高效誘導萬能細胞」 這次發現的萬能細胞被命名為「STAP」，論文發表於頂尖科學期刊《自然》。發表者則是 年僅三十歲的 CDB 研究小組組長——小保方晴子，同時也是笹井的得意門生。 論文的核心內容是：只要對小鼠細胞施加壓力（如讓其暴露在弱酸環境中），就能讓細胞 「初始化」，回到接近受精卵的狀態，成為具備分化成各種細胞能力的「萬能細胞」。 看到這裡，你可能會想：「萬能」聽起來很厲害，但到底是什麼？容我快速解釋一下。 當動物的受精卵發育到一定階段後，會具備「多能性」，也就是能分化為身體的各種細胞 。而所謂的「初始化」，就是把已經分化完成的體細胞「逆轉」，讓它回到接近受精卵的 狀態。這類被逆轉後的細胞，就稱為「萬能細胞」。 STAP 並不是人類發現的第一種萬能細胞。在此之前，已經有 iPS 細胞與 ES 細胞等技術 。不過，過去的技術都需要對細胞核進行人工操作；而 STAP 的突破在於——只需從細胞 「外部」施加刺激，就能達成初始化。這也是其名稱 Simulus-Triggered Acquisition of Pluripotency（刺激觸發性多能性獲得）的由來。 接下來，簡述一下論文如何證明 STAP 細胞是真的「萬能」。 研究團隊使用基因改造小鼠，只要與萬能性相關的基因 Oct4 被啟動，細胞就會發出綠色 螢光。實驗中，他們將小鼠幼體的淋巴球浸泡在弱酸溶液約三十分鐘，再持續培養，倖存 的細胞在兩天後便會發出綠色螢光，顯示其具備萬能性。 除此之外，論文中還透過另外兩種方法進一步驗證： 1.畸胎瘤 將 STAP 細胞移植到活體小鼠體內，形成包含多種組織的良性腫瘤（畸胎瘤），藉此證明 其分化能力。 2.嵌合鼠 將 STAP 細胞注入受精卵，再植入代孕母鼠體內。若出生的小鼠全身皆含有 STAP 細胞發 育而來的組織，即可證明其萬能性。 以上三種方法，都是檢驗萬能性的常見手段。換句話說，從實驗設計來看，STAP 細胞的 證明可說相當「完備」。 不過，STAP 細胞也有缺點──不具備像 iPS 或 ES 細胞那樣的「自我增殖能力」。但研 究進一步指出，只要使用適合 ES 細胞的培養條件，就能將其轉化為同時具備多能性與增 殖能力的「STAP 幹細胞」。 綜合以上，STAP 細胞幾乎可說是「夢幻細胞」。 小保方在記者會上甚至表示： 「我認為這項研究有助於開發過去未曾想像過的新型醫療技術。舉例來說，以往的想法都 是在體外培養出組織後再進行移植，但未來說不定能夠獲得在體內再生器官的能力，也可 能發展出抑制癌症的技術。此外，這項研究還表明，經過分化的細胞能恢復成像嬰兒細胞 一樣年輕，或許能實現夢想中的返老還童。」 當然，如果一切都這麼「夢幻」，也就不會有這本書了。讓我們繼續看下去…… 【造假!?】 記者會後不久，網路上迅速湧現大量質疑聲，直指這篇論文可能「造假」。 最早被注意到的，是論文中的圖像問題。有人發現，兩張嵌合鼠胎盤的照片幾乎一模一樣 ；電泳實驗的結果，也出現疑似「剪貼」的痕跡。甚至連用來證明萬能性的綠色螢光，都 被質疑其實只是細胞死亡時產生的「自體螢光」。 更致命的是——實驗結果無法被其他研究者成功複製。 為了平息爭議，理研發布了一份實驗指南，試圖說明操作流程。沒想到，這份指南反而引 來更大的質疑。 問題出在一個關鍵指標：TCR 重組。 簡單來說，TCR 重組是一種「身分標記」，可以證明這些細胞確實來自已完全分化的淋巴 球，再被「初始化」而成。但指南中提到，八株由 STAP 細胞培養出的「STAP 幹細胞」 ，竟然觀察不到這個標記。也就是說，細胞的來源無法被追溯。 問題還沒完。有人發現，STAP 論文中的影像，竟然酷似小保方博士論文中使用的畸胎瘤 圖片。兩項完全不同的研究，卻出現幾乎相同的圖像，實在難以解釋。 接著，小保方的博士論文本身也被挖出問題。其中序章約二十頁的內容，被發現與美國國 家衛生院網站上的文章高度雷同。儘管這部分與 STAP 論文並非直接相關，但學界對她的 信任，已經大幅動搖。 「壞」發現還沒結束。負責製作嵌合鼠的共同作者若山照彥，對八株 STAP 幹細胞進行基 因分析，結果發現其中兩株的基因型，與實驗所使用的小鼠品系完全不同。連若山本人都 開始懷疑：這些細胞，是否混入了其他來源（例如 ES 細胞）？ 最後，一項證據幾乎判了 STAP 細胞死刑。CDB 研究員遠藤在 STAP 細胞的基因資料中， 檢測到第八號染色體有三條（即三倍體）。然而，具有這種異常基因的胚胎，在胎兒階段 就會死亡，根本不會出生……研究也指出，長期培養的 ES 細胞很容易出現三倍體。這意 味著——所謂的 STAP 細胞，很可能只是混入 ES 細胞後產生的假象。 與此同時，全球各地的重複實驗持續失敗。理研為了自清，也啟動內部驗證計畫。結果就 連小保方本人，也無法重現這項實驗。 事實上，在驗證實驗完成之前，論文就已因為接連爆出的問題，被《自然》撤回。而最終 的驗證失敗，也基本上為整起事件定調——STAP 細胞，並非科學突破，而是人為「造假 」的玩意兒。 【發生原因】 那麼，這起造假事件究竟是怎麼發生的？我從書中整理出幾個關鍵原因： 〔小保方〕 首先，小保方本人絕對難辭其咎。 最明顯的問題，是她極度隨便的研究習慣。調查委員指出，在長達三年的 STAP 研究期間 ，她竟然只留下兩本實驗筆記，且許多頁面連基本日期都沒有，紀錄相當隨便。不只如此 ，一名研究員也提到，她的簡報資料幾乎沒有標註時間，圖片也缺乏必要說明。 換言之，她對研究的「草率」，很可能就是導致出包的原因。 除此之外，她的態度同樣令人質疑。事實上，STAP 論文曾多次投稿至其他期刊，但都遭 到退件。許多後來發現的疑點，當時的審查委員其實早有指出。然而，小保方卻選擇無視 這些「指教」，認為只是審稿人不了解她的研究。 調查過程中，她也多次被要求提供原始資料，卻始終未能交出。甚至在調查結果出爐後還 辯稱「儘管只是『沒有惡意的錯誤』，依然被判為篡改、捏造，實在讓我無法服氣」。 看到這些描述，似乎不難理解，她會為何會「生出」這篇夢幻論文。 〔指導者〕 然而，問題並不只在小保方一人。 STAP 論文掛名了多位頂尖研究者，這些資深學者同樣難辭其咎。多數人都犯了一個關鍵 錯誤——預設研究結果為真。 例如，負責製作嵌合鼠的若山照彥事後坦言，自己基於信任，從未檢視小保方的實驗筆記 。若當時能及早發現紀錄的草率，也許就能對數據的真實性產生懷疑。 而 CDB 副主任笹井芳樹的責任也相當重大。身為小保方的指導人，他在事件爆發後坦承 ，自己從未查看過小保方的原始實驗資料，甚至一開始還將問題歸因於「資料管理不當」 ，而非結果造假。 〔保密〕 除了人為疏失，STAP 研究過程的「過度保密」也是個大問題。 STAP 細胞的關鍵實驗，多是在小保方於若山實驗室擔任客座研究員期間完成。但在那段 時間裡，竟然沒有人實際看過她製作 STAP 細胞的過程。若山解釋，由於雙方是合作關係 ，小保方的研究主題與實驗室其他人並不重疊，加上她的作息與他人不同，才形成這種「 祕密」狀態。而在進入 CDB 之後，由於笹井將 STAP 視為「極機密計劃」，小保方在成 為研究小組負責人後，竟一次都沒有在內部例會中上台報告過 STAP 細胞的研究成果。 簡言之，整個 STAP 細胞的研究過程，幾乎沒有被同儕的嚴格檢視的機會。 〔動機〕 再來，是研究背後的「動機」。 理研內部有人指出，笹井似乎一直希望能與 iPS 細胞一較高下。事實上，在記者會中， STAP 也被刻意拿來與 iPS 細胞比較。外部改革委員會更發現，理研在錄用小保方時，給 予了相當特殊的待遇，甚至省略部分必要程序。委員會因此推測，其背後動機，很可能是 想獲得「超越 iPS 細胞的劃時代結果」。 如此「不純」的動機，也可能是推動這場造假的因素之一。 〔審查機制〕 最後，是整個學術體系的問題。 小保方的論文曾在多個期刊碰壁，直到遇上擅長投稿大型期刊的笹井後，才在他的巧手改 造下成功叩關《自然》。CDB 前副主任西川伸一也坦言，對審查者而言，論文作者的「名 氣」是很重要的一項依據。 此外，科學期刊的「商業主義」，也可能讓論文的問題被忽略。書中指出，由於 iPS 細 胞當初發表於《細胞》，《自然》的編輯部自然會希望能盡快刊登一篇具「衝擊力」的論 文來與之「抗衡」。美國加州柏克萊大學的蘭迪．謝克曼教授就認為： 「因為他們企圖挑選出具衝擊力的研究成果。這些期刊所帶來的重大壓力，將研究者推向 捏造事實的邊緣。」 綜合以上，可以看出，這起造假事件的成因其實盤根錯節。須田在後記中也直言： 「在撰寫原稿的過程中，我再次深刻感受到，STAP 細胞事件絕不能歸咎於某個特定的個 人。從實驗進行的方式、研究室的討論、成果發表的方式、對疑點的應對方式，甚至第一 作者在研究所的教育，這每一個環節都存在著問題……」 【如何防止再犯？】 STAP 造假事件的代價相當沉重。不只論文被撤回，小保方的博士學位也遭撤銷；而笹井 芳樹，更在調查過程中因不堪壓力而自殺。 此外，整個調查過程更是勞民傷財。書中指出，投入於 STAP 研究與相關不當行為調查的 費用，高達一億四千五百萬日圓。更令人惋惜的是，許多研究者被迫中斷原本的研究，只 為了想「復刻」出這個根本不存在的夢幻細胞。 閱讀過程中，其實可以感受到，這些研究者多半是真心熱愛科學，也希望做出對人類有重 大貢獻的成果。在我看來，這是一個典型的「好人做壞事」案例。 那麼，該如何避免類似事件再次發生呢？我認為可以從以下兩點來著手： 〔優化調查〕 首先，是建立更健全的調查機制。 理研在這次事件中的應對，其實問題重重。一開始便試圖對相關人士施壓、封鎖消息（例 如對若山下達封口令）；早早成立的調查委員會，對於論文中的諸多疑點，也多半採取避 重就輕的態度。甚至一度傳出，只要論文撤回，就不再追究不當行為。簡單說，就是希望 讓風波盡快平息。 此外，書中也提到，理研將調查重心放在「驗證 STAP 是否存在」，而非釐清「是否涉及 造假」。彷彿只要證明 STAP 細胞確實存在，研究過程與論文撰寫有不當行為也沒有關係 。 須田也指出，日本缺乏像美國「研究公正局」這樣具備獨立調查權的公家機構。若由研究 機關自行調查，無異於「球員兼裁判」，很難真正做到公正。 當然，調查本身無法直接防止造假，但完善的驗證與究責機制，至少能形成足夠的嚇阻效 果，降低研究者抱持僥倖心態的可能。 〔回到科學本質〕 其次，是要重新思考科學研究的評價與資源分配方式。 書中提到，當前的補助機制，某種程度上也將研究者推向風險邊緣。笹井就曾批評，日本 政府過度強調「短期可見成果」，缺乏長期開發的眼光。這種導向，使研究者在爭取資源 時，更容易有不得不成功的壓力，甚至因此「鋌而走險」。 很認同若山所說的，單純的失敗並不構成浪費，但要是造假一切就全是浪費了 在我看來，科學家的工作，本就是在「認知的邊界」探索，將未知轉變為已知。在這樣的 狀況下，失敗不僅不可避免，甚至是必要的一部分。科學的本質，從來不是一次到位的突 破，而是在不斷嘗試與驗證中，逐步逼近真相。 簡言之，如果整個體系不允許試錯，只期待立即產出成果，那麼類似的造假事件，恐怕只 會一再重演。 【後記】 如果要我用一個詞形容這本書，我會說是「鉅細靡遺」。 須田用近乎流水帳的方式，將整起造假事件的來龍去脈梳理得極為清楚，甚至連背後的生 物機制也講解得相當仔細（讀時真的會後悔學生時期沒好好讀生物，讀來有點小吃力）。 但神奇的是，這種乍看「瑣碎」的敘事，反而讓我讀得很入迷，彷彿跟著她一起辦案，一 步步撥開這場驚天造假的真相。 閱讀的過程中，也能明顯感受到須田對科學的熱愛。覺得她對這起事件的投入，早已超越 「工作」的範疇。我想，正因為太喜歡科學，才被這事件傷得很深，進而執著地想追查出 「真相」吧。 比較遺憾的是，小保方在事件後雖然遭到解職，卻仍持續發聲。她不僅出版了手記《那一 天》，也寫下《小保方晴子日記》，不斷為自己的行為辯解，將造假歸因於「粗心的錯誤 」。甚至在書中點名須田頻繁寄信採訪，讓她感到「威脅」。我想，這也是為什麼須田會 將這些調查整理成書的原因。應該是想以記者的身份做出「回應」吧。 讀的時候，也不禁讓我回想起自己碩班時的經驗。老實說，研究時的資料真的會超混亂， 各種檔案與圖片多到爆炸。而在整理與呈現時，確實也會為了讓結果更清楚，而做出一些 「調整」。某種程度上，可稍稍理解小保方的處境。 但我認為，這些調整，都是為了讓「事實更容易被理解」，而不是去「改變事實本身」。 兩者之間，仍然有一道非常明確的界線。（這邊偷渡一下自己的 paper，雖然不是什麼驚 天發現，但至少沒造假，而且確實有人成功複製出來（笑）。） 說到這裡，也讓我想到母校交大曾發生的一起論文造假事件。當事人還是我的學長。雖然 不同實驗室，但以前在球場上也受過他不少指導。當年看到他發表論文時，還忍不住在心 裡佩服：又會打球又會做研究，真的很厲害。沒想到後來…… 扯遠了。總之，這本書真的非常好看。不要被它五百多頁的厚度嚇到——只要你願意翻開 ，很可能會一路讀到停不下來。大推！ -- 姆斯的閱讀空間 FB: 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